從“痰”“瘀”“毒”論治阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓

張宏偉，李圣耀，郭麗君，袁 慧，鄭 源，馬曉昌

《中國心血管健康與疾病報告2019》[1]指出，我國目前高血壓患病人數(shù)約2.45億人，約占我國心血管疾病發(fā)病總人數(shù)的74.24%，居心血管疾病首位?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是高血壓發(fā)病的獨立危險因素[2]，輕度、中度和重度OSAHS病人中高血壓患病率分別為59%、62%和67%[3]，而高血壓病人中OSAHS的發(fā)生率高達30%～50%[4]。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是治療OSAHS合并高血壓的主要方法[5-7]，但由于技術因素、社會心理因素等原因，CPAP治療的依從性受到很大影響[8]，導致治療效果欠佳。OSAHS合并高血壓屬中醫(yī)“鼾癥”“眩暈”“頭痛”的范疇，結合OSAHS合并高血壓的現(xiàn)代病理生理機制，認為其與中醫(yī)“痰”“瘀”“毒”密切相關。

1 痰

1.1 “痰”與OSAHS合并高血壓 《黃帝內經》曰：“鼾，鼻息有聲也”，這可能是中醫(yī)對“鼾癥”的最早描述。隋代巢元方《諸病源候論》記載：“肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”，可見肥胖是鼾癥的重要危險因素，而肥人多痰，正如《丹臺玉案·痰門》云：“痰生于脾，多四肢倦怠，或腹痛腫脹，泄瀉，其脈緩，肥人多有之，名曰濕痰”。現(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)，痰是OSAHS病人重要的體質特點[9-10]。此外，痰亦是“眩暈”“頭痛”發(fā)病的重要病機，朱丹溪在《丹溪心法》中提出“無痰不作眩”“頭痛多主于痰”等觀點，現(xiàn)代研究也表明，痰濕體質與高血壓的發(fā)生密切相關[11-13]。由此可知，痰是OSAHS及高血壓病人體內的重要病理因素。同時，有研究證實痰濕體質與OSAHS合并高血壓的發(fā)生亦具有一定的相關性[14-16]。此外“痰”自古被認為是最廣泛的致病因素，其性重濁黏滯，易致疾病纏綿難愈，也與OSAHS合并高血壓的臨床特點相符。

1.2 糖脂代謝紊亂是“痰”在OSAHS合并高血壓中的重要表征 現(xiàn)代研究表明，OSAHS與糖脂代謝紊亂關系密切[17]。OSAHS所致的低氧血癥可通過降低胰島素的分泌與敏感性、促進胰島素抵抗等導致血糖升高[17]；同時間歇性缺氧可使脂肪組織向肝臟輸送脂類物質增加，促使三酰甘油及膽固醇升高[18]。這些糖脂代謝紊亂是OSAHS引起血壓升高的重要環(huán)節(jié)。脂質代謝異常會應激誘導炎癥和氧化應激損傷血管內皮[19]，引起血管內皮一氧化氮(NO)的合成與釋放減少，導致血壓升高；而糖代謝異?？赡芡ㄟ^激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應激、炎癥等機制與高血壓相關聯(lián)[20]。

研究發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝病(GLMD)與痰濕內盛密切相關[21]。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)，痰濕體質與平和體質人群間有355個差異表達基因，這些差異表達基因主要與代謝紊亂相關，從基因層面證明痰濕體質與慢性代謝性疾病間存在一定相關性。因此，從痰論治調節(jié)糖脂代謝紊亂，可能是治療OSAHS合并高血壓病人的重要切入點。

1.3 化痰是OSAHS合并高血壓的重要治法 楊珺超等[23]使用二陳解鼾顆粒(制半夏、陳皮、石菖蒲、茯苓等)治療40例痰濕證OSAHS病人，發(fā)現(xiàn)該方可明顯改善OSAHS病人的呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低血氧飽和度、最長呼吸暫停時間、平均呼吸暫停時間及血脂等指標。三仁湯用于改善OSAHS病人AHI指數(shù)的總有效率達63.33%，同時可降低OSAHS病人晨起高血壓[24]。吳啟鋒等[25]采用半夏白術天麻湯治療高血壓，結果表明該方不僅能降低血壓，還可以改善血脂及胰島素抵抗。上述研究表明，化痰方劑不僅能降低血壓，改善OSAHS病人的夜間低氧癥狀，還可以改善糖脂代謝紊亂，為從“痰”論治OSAHS合并高血壓提供依證據。

2 瘀

2.1 “瘀”與OSAHS合并高血壓 隋代巢元方在《諸病源候論·鼾眠候》云：“鼾眠者……氣血若調，雖寤寐不妨宣暢；氣有不和，則沖擊喉咽而作聲也?！庇纱丝梢?，氣血不和是鼾癥發(fā)生的重要病機。氣血不和，瘀血內生，有中醫(yī)學者認為當從瘀論治OSAHS[26]。這一觀點得到現(xiàn)代研究的佐證，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)病人長期處于夜間慢性缺氧狀態(tài)，血液黏度增高，血小板聚集[27]。

高血壓病屬中醫(yī)學 “眩暈”“頭痛”的范疇，而瘀血是“眩暈”“頭痛”發(fā)病中的常見致病因素，如楊仁齋在《仁齋直指方》曰：“瘀滯不行，皆能眩暈”，唐容川《血證論·瘀血》中記載：“瘀血攻心，心痛，頭暈”。中醫(yī)證候流行病學調查顯示，血瘀證是高血壓病人，包括OSAHS合并高血壓病人的主要中醫(yī)證候因素之一[14，28]。

2.2 血管內皮功能障礙是“瘀”在OSAHS合并高血壓中的重要表征 現(xiàn)代研究表明，OSAHS病人長期碎片化睡眠導致血管彈性破壞、血管內皮功能障礙，在OSAHS導致的高血壓中發(fā)揮重要作用[29-32]。在臨床中常用血流介導的血管擴張(FMD)評估血管內皮功能，F(xiàn)MD值降低表明血管內皮功能受損[33]。Rossi等[33]對952名血壓正常的絕經后女性的FMD值進行了為期3.6年的隨訪監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)FMD百分比每降低1個百分點，高血壓發(fā)病風險增加16%。

現(xiàn)代中醫(yī)研究認為，血管內皮功能障礙是血瘀證的重要病理表征[34]。江泳等[35]研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證者血漿內皮素(ET)水平升高，NO水平降低，血管收縮/舒張平衡受損。故從“瘀”論治改善血管內皮功能障礙可能是治療OSAHS合并高血壓的關鍵切入點。

2.3 活血是OSAHS合并高血壓的重要治法 血府逐瘀湯是臨床常用的活血化瘀方劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)，該方治療OSAHS病人的總有效率為65.4%，同時病人血瘀證候(舌色、舌質、脈象等)均得到明顯改善[36]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥可促進內皮的修復和血管新生[37]，如“血中之氣藥”川芎，其化學部位、單體成分具有降低血壓、抗氧自由基、抗炎等多重作用，可改善血管內皮功能[38]?？梢?，以“瘀”立論，使用活血化瘀類中藥對治療OSAHS合并高血壓可能具有積極作用。

3 毒

3.1 “毒”與OSAHS合并高血壓 一般認為，只要對人體不利的因素均可稱為毒。姜良鐸等[39]將“毒”細化為“外毒”和“內毒”，外毒即來源于身體之外的有害于身體健康的物質，如病原微生物、大氣污染等；內毒即來源于體內的人體不需要的，乃至于有害于健康的物質，如各種代謝廢物、因代謝障礙超過生理需要量的物質、錯位的生理性物質等。

有學者提出毒邪具有以下特性[40]：①依附性，六淫、痰飲、瘀血、積滯等均可與其結合，損害機體；②酷烈性，具有發(fā)病急、來勢猛、變化快、變證多等特點，正如《朱氏集驗方》曰：“已毒即歸于臟”。上述特性均可與OSAHS的發(fā)病特點相應：①痰濕、瘀血均為OSA的致病因素，日久可轉化為痰毒、瘀毒，誘發(fā)心腦血管疾??；②現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS病人腦卒中和死亡風險增高[41]，預后不佳，具有酷烈性特點。高血壓亦符合毒邪致病特點，作為腦卒中等心血管病的首要危險因素，有研究提出熱毒[42]、濁毒[39]等是高血壓發(fā)病的重要病機。綜上所述，毒邪內蘊可能是OSAHS誘發(fā)高血壓的重要病因病機。

3.2 炎癥反應是“毒”在OSAHS合并高血壓中的重要表征 OSAHS與炎癥反應密切相關[29，43-45]。薈萃分析證實，OSA 病人體內C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-8、細胞間黏附分子(ICAM)、血管細胞黏附分子(VCAM)等炎性因子要明顯高于正常人[46]。OSAHS的程度越重，炎癥水平愈高[47]。炎性因子CRP、TNF-α可使心肌組織內皮型一氧化氮合酶(eNOS)mRNA水平下降，減少血管內皮NO的產生[48-49]，增加血管阻力，導致血壓升高。王永炎[50]提出：“邪氣亢盛，敗壞形體即轉化為毒”，故可將過度的炎癥反應視為毒邪。同時，以藥測證，清熱解毒藥能通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸、抑制炎癥介質、調節(jié)免疫功能、抑制內毒素等多個環(huán)節(jié)抑制炎癥反應[51]。綜上所述，從“毒”入手，抑制炎癥反應，對于OSAHS合并高血壓的治療具有積極意義。

3.3 解毒是OSAHS合并高血壓的重要治法 臨床研究顯示，黃連解毒降壓湯能明顯降低高血壓病人的血壓[52]。在一項關于安宮降壓丸(黃連、梔子、黃芩、人工牛黃等)的多中心、隨機對照、雙盲研究表明，安宮降壓丸具有降低血壓，改善高血壓病人生活質量等作用[53]。同時有研究表明，牛黃降壓丸(人工牛黃、黃芩提取物等)能降低血壓且具有安全性較高、在臨床中副作用較小的特點[54]。清熱解毒中藥金銀花可通過抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路活化，降低IL-1β、IL-6、TNF-α細胞因子水平，抑制炎癥反應[55]。其他清熱解毒類中藥如連翹、四妙勇安湯等也具有良好的解毒、抗炎效果[56-57]。當前清熱解毒藥物治療OSAHS及OSAHS合并高血壓的研究較少，未來可開展臨床研究觀察清熱解毒藥治療OSAHS合并高血壓病人的降壓、抗炎效應，為從“毒”入手治療該病提供更多療效證據。

4 小 結

綜上所述，OSAHS合并高血壓涉及多個病理環(huán)節(jié)。OSAHS病人常伴有肥胖、糖脂代謝紊亂，中醫(yī)認為病機多為痰濕內蘊，多從痰論治；血管內皮功能障礙是OSAHS合并高血壓病人常伴有的血管病理改變，中醫(yī)認為是血瘀證的微觀表征之一，當活血化瘀；OSAHS合并高血壓病人體內的炎性因子水平升高，現(xiàn)代中醫(yī)認為其是毒邪的微觀表征，常聯(lián)用清熱解毒藥治之。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，化痰活血解毒中藥對糖脂代謝紊亂、血管內皮功能障礙、炎性因子水平都有良好的改善作用，從以藥測證的角度為從痰、瘀、毒論治OSAHS合并高血壓提供了依據。