從腸道菌群角度探討慢性腎臟病的中醫(yī)辨治*

沈素敏 傅曉駿 熊榮兵

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院 浙江 金華 321000

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示全球范圍內(nèi)慢性腎臟?。–KD）患病率約為13.4%[1]；我國(guó)CKD的患病率達(dá)10.8%,患病人數(shù)約為1.2億[2]。近年來(lái)隨著研究技術(shù)的不斷進(jìn)展，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明：腸道菌群和CKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2011年Meijers等[3]提出了“The gutkidney axis”的腎-腸軸機(jī)制，論述了慢性腎衰竭的病情進(jìn)展同腸道菌群失調(diào)之間是動(dòng)態(tài)雙向的關(guān)系。在CKD的進(jìn)展過(guò)程中，腎小球?yàn)V過(guò)水平降低，排泄和調(diào)節(jié)代謝功能下降，體內(nèi)生成的毒素在血液中蓄積，從而改變腸道上皮屏障和腸道微生態(tài)；反之，腸道的菌群數(shù)量變化、移位，黏膜上皮的損傷，導(dǎo)致尿毒癥毒素累積，從而參與CKD的進(jìn)展[4]。中醫(yī)的“脾”與“腸道菌群”生理及功能上聯(lián)系密切，中醫(yī)“脾腎學(xué)說(shuō)”與“腸-腎軸”機(jī)制不謀而合。從腸道菌群角度，立足于脾，以健脾調(diào)節(jié)腸道菌群，升清降濁，維持腸道穩(wěn)態(tài)；以補(bǔ)脾扶助腎氣，健脾益腎，固本培元。

1 CKD患者腸道菌群變化

CKD病情進(jìn)展過(guò)程中，尿毒癥毒素、腸源性毒素進(jìn)入體循環(huán)，CKD患者頻繁使用抗生素、鐵劑等藥物，低鉀飲食導(dǎo)致的膳食纖維攝入減少等因素的影響，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[5]。Vaziri等[6]對(duì)比終末期腎臟病患者與健康對(duì)照組的腸道微生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)多達(dá)190個(gè)微生物操作單位的豐度有顯著差異，其中短桿菌科、腸桿菌科等致病菌群顯著增加，而有益菌群如乳桿菌科明顯減少。國(guó)內(nèi)學(xué)者袁偉杰等[7]報(bào)道，維持性血液透析患者與正常健康人群中腸道菌群的差異，血透患者腸道好氧菌數(shù)量顯著增加，約為正常對(duì)照組的100倍，致病厭氧菌群（如產(chǎn)氣莢膜梭菌）的數(shù)量也明顯增加，而益生菌數(shù)量（如雙歧桿菌）則明顯減少。綜合上述學(xué)者的核心思想，我們認(rèn)為，CKD患者病程中會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，腸道菌群失調(diào)，腸道益生菌的種類和豐度減少，產(chǎn)生尿毒素的條件致病菌增多。而腸源性尿毒素和條件性致病菌發(fā)生移位轉(zhuǎn)移到組織器官、血液循環(huán)中，從而導(dǎo)致CKD病情進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。

2 立足于脾，從脾論治

李東垣于《脾胃論》中言“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾胃為后天之本，主運(yùn)化、統(tǒng)血，為氣血生化之源。慢性腎臟病病人，脾腎虧虛，氣化不足，開(kāi)闔升降失司，水液失布，濕濁瘀毒壅滯中焦，貫徹病程始終。

2.1 脾腸相關(guān)論：中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“脾”與“腸”二者在生理功能上聯(lián)系緊密。《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》言：“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄食不化。”脾胃升清降濁，“清氣在下，則生飧泄”，脾虛運(yùn)化失常，水谷并走腸間，則見(jiàn)腹瀉、便溏等腸道癥狀?！鹅`樞·五癃津液別》云：“五臟六腑……脾為之衛(wèi)，腎為之主外?！逼⑼鷦t四季不受邪，“脾”的運(yùn)化水谷和防病御邪的生理功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝和免疫功能的作用具有一定的相似之處[8]。治療立足于脾，健脾以助五臟，通利水道，疏利三焦，升清降濁，調(diào)節(jié)腸道菌群，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。

2.2 脾腎相關(guān)論：脾腎學(xué)說(shuō)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，脾腎二臟，生理上相互依存，互相滋養(yǎng)，共同主持體內(nèi)水液代謝；病理上互為因果，脾病及腎，腎病及脾?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”，脾土攝水，太陰脾土，虛而不運(yùn)，水飲不化，聚而為濕化濁；脾為水谷精微化生之沃土，散精充養(yǎng)腎臟，脾虛則腎絡(luò)不榮。腎病則水液失司，腎水泛溢，反侮脾土；腎陽(yáng)虛衰，脾臟則失于溫煦，無(wú)力運(yùn)化。李中梓于《醫(yī)宗必讀》中指出脾腎是人體先后天之根本，獨(dú)主脾腎者，二臟安和，一身皆治，百疾不生，強(qiáng)調(diào)脾腎同補(bǔ)原則，取先后天互濟(jì)互助之意[9]。

2.3 肝脾相關(guān)論：肝脾一體，互制互用。脾土得肝木升發(fā)之制，使其不至于濕困、下陷；肝木生于腎水，而長(zhǎng)于脾土，水土溫和，則肝木發(fā)榮[10]?！耙?jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，肝病傳脾；肝體失養(yǎng)，責(zé)之于脾，因此，治當(dāng)肝脾同調(diào)。脾主運(yùn)化，肝司疏泄，同居中焦，共司中焦氣機(jī)、精微的輸布，相輔相成。脾土得肝木而達(dá)，實(shí)脾即所以理肝，以肝脾建中[11]，協(xié)調(diào)肝脾，疏運(yùn)其中，調(diào)暢上下，則脾運(yùn)肝和。

3 以“通”立法，通利泄?jié)?/h2>

CKD病程中，患者出現(xiàn)少尿無(wú)尿，胃腸功能紊亂，腸道菌群失調(diào)，如惡心嘔吐、便秘、腹脹、便溏等胃腸道癥狀，可歸屬為中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”病的范疇。傅曉駿主任中醫(yī)師認(rèn)為關(guān)格的基本病機(jī)為：脾腎虛衰，瘀濁內(nèi)生，蘊(yùn)化成毒，壅塞三焦。王肯堂于《證治準(zhǔn)繩·關(guān)格》中論治關(guān)格時(shí)認(rèn)為，“治主當(dāng)緩，治客當(dāng)急”，急當(dāng)投以通法，通利三焦，恢復(fù)氣機(jī)升降；緩則補(bǔ)益脾腎，以治其本。腑以通為用，胃腸通降泄?jié)?，“胃腸通降失司”是腸道菌群失調(diào)的病機(jī)[12]。從腸道菌群的角度治療CKD患者，以“通”立法，升清降濁，使上下通利。通法不拘于下瀉，《傷寒論》中敘述了“通”用之法[13]包含通解表閉、涌吐通滯、通達(dá)氣機(jī)、用陽(yáng)通陽(yáng)、以通為補(bǔ)等法以達(dá)到陰陽(yáng)順接、恢復(fù)氣機(jī)升降的目的。慢性腎衰竭患者因濕瘀濁毒壅塞三焦，阻滯氣機(jī)升降，故以通法治之[14]，具體包括以下幾方面。

3.1 宣降肺氣，疏利三焦：葉天士云“三焦病，先治上焦，莫如治肺，以肺主一身之氣化”，上焦肺氣不通，則下泄困難，三焦決瀆不通。董志剛[15]提出以“開(kāi)鬼門、潔凈府”之法，宣降肺氣，開(kāi)通表里，升清降濁，恢復(fù)水濕濁毒的代謝，濁陰得降；肺與大腸相表里，清濁相干，肺氣下達(dá)，故能傳導(dǎo)，宣降得序，助大腸通腑瀉濁。傅曉駿[16]創(chuàng)宣肺開(kāi)郁之法治療腎臟疾病，以清輕靈動(dòng)之藥宣暢肺絡(luò)，理氣機(jī)，暢三焦。上焦肺氣得以宣降，通降太陰，則三焦氣機(jī)通利。

3.2 升清降濁，正本清源：《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》載“胃主水谷,胃氣關(guān)閉不利,腎因聚水”，水氣歸于腎，腎司開(kāi)闔，為胃之關(guān)也。而水道不行，三焦不瀉，經(jīng)絡(luò)閉塞，則胃腑所化之水不能下行,故水氣流溢于肌膚、四肢，所以通身腫也[17]。王琛[18]在治療慢性腎衰竭時(shí)認(rèn)為脾胃宜正,腎氣宜清,正本清源，脾胃健運(yùn)，則清氣上升，濁陰下降。脾胃為氣機(jī)升降之樞，脾以升為健，胃以降為順，傅曉駿[19]治療慢性腎臟病注重從脾胃入手，中央健，四旁如，升清降濁正常，水濕濁毒得化，從而使“源清流潔”。

3.3 理氣暢中，化濕泄?jié)幔骸峨s病證治準(zhǔn)繩》言：“濕氣入腎，腎主水，水流濕，從其類也?！睆埵氛裑20]認(rèn)為濕邪為腎系疾病的重要病理因素，腎絡(luò)空虛，濕濁居下，易受侵襲。濕邪重濁黏滯，阻滯氣機(jī)，困阻中焦，脾運(yùn)無(wú)力；濕聚為水,積水成飲，飲凝成痰，蓄積脈絡(luò)，而致脈絡(luò)瘀阻?！渡蚴献鹕鷷?shū)》曰：“濕在下，宜利小便，猶欲地干，必開(kāi)水溝也?！睗駶醿?nèi)盛，以通利小便，給邪以出路，化濕濁以護(hù)腎元[21]。因此，祛除濕邪、疏利氣機(jī)為治療慢性腎臟病基本治法。

3.4 行氣活血，通腑逐瘀：脾腎虧虛則水液代謝不利，水病則累血，血病則累氣。水濕濁毒失其轉(zhuǎn)輸，血循不利，失于布散，留滯為瘀。且腎絡(luò)迂曲復(fù)雜，瘀血易成難消，“伏毒理論”[22]提出濕、瘀久伏，伏毒潛伏腎絡(luò)，瘀中蘊(yùn)毒，毒中含瘀，損傷腎臟，治以活血祛瘀泄?jié)?，則伏毒得托。理氣活血，恢復(fù)氣機(jī)，氣機(jī)通暢，以助行血利水。劉玉寧[23]以活血逐瘀法貫穿治療始終，并予和、活、化、破，分層施治。

4 常用單味中藥

4.1 大黃：瀉熱通便，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)。CKD患者體內(nèi)濁毒蓄積，大黃走而不守，通腑泄?jié)?，泄血閉、胃腸渣穢?，F(xiàn)代藥理研究顯示[24]，大黃具有調(diào)節(jié)胃腸道功能，延緩腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化，抗炎、抑菌，降低內(nèi)毒素濃度的作用。羅學(xué)文等[25]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)大黃顆粒干預(yù)后，CKD模型大鼠的腸道菌群發(fā)生改變，尤其是使用高劑量大黃顆粒后，益生菌雙歧桿菌增多，致病菌腸桿菌、腸球菌減少。

4.2 黃芪：健脾益氣，補(bǔ)元?dú)舛ㄈ?。補(bǔ)氣藥為治療CKD脾腎氣虛證型的主要用藥，其中黃芪、黨參、太子參等更為高頻藥物[26]。楊潔珂等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芪的主要成分黃芪多糖（APS）可降低炎癥因子，APS組乳酸桿菌、雙歧桿菌的表達(dá)量較模型組有所升高，改善腸道菌群環(huán)境及維持腸道微生態(tài)從而保護(hù)腎臟。

4.3 丹參：CKD病程中，濕濁瘀毒，結(jié)于腎絡(luò)，腎絡(luò)瘀阻，膠著難解，“血不利”的狀態(tài)伴隨始終，治療重以活血化瘀通絡(luò)。丹參清熱涼血，活血通經(jīng)，現(xiàn)有研究表明，丹參及其有效成分可抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腎臟纖維化，改善腎臟血流[28]。徐卓等[29]在其實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)丹參總酚酸干預(yù)2型糖尿病腎病小鼠后可不同程度改善腸道菌群的相對(duì)豐度，回調(diào)腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂，各給藥組均可顯著降低體內(nèi)血肌酐、尿素氮，從而改善腎功能。

4.4 澤瀉：利水滲濕，泄熱，化濁降脂，瀉有余之水濕,導(dǎo)過(guò)盛之物質(zhì),通壅塞之水道。有實(shí)驗(yàn)研究[30]顯示澤瀉內(nèi)的活性成分Alisol B 23-醋酸酯（ABA）通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及血壓從而延緩腎臟纖維化，且現(xiàn)代藥理研究顯示[31]澤瀉可調(diào)節(jié)血脂，利尿降壓，從而控制慢性腎臟病進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)性因素。

5 結(jié)論和展望

慢性腎臟病與腸道菌群是動(dòng)態(tài)雙向的關(guān)系，而現(xiàn)有研究認(rèn)為腸道微生態(tài)與“脾”的生理功能聯(lián)系緊密。中醫(yī)藥介入其治療以健脾益腎、通利祛瘀泄?jié)岱乐温阅I臟病，與“腸-腎軸”理論不謀而合。以“通”為法，促進(jìn)毒素及代謝產(chǎn)物的排泄，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腎功能，延緩病情進(jìn)展。但如何從根源上減少腸源性毒素的生成，促進(jìn)尿毒癥毒素的排泄以及中醫(yī)調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制，仍待探究。通過(guò)明確其中的機(jī)制，可以進(jìn)行有目的的中醫(yī)干預(yù)，靶向治療慢性腎臟病，繼而延緩病情的進(jìn)展。