輕度認知功能障礙中醫(yī)證型與客觀化指標相關性研究進展※

韓建立 吳春玲 任 強 紀孝偉

(1.山東中醫(yī)藥大學2021級碩士研究生，山東 濟南 250013；2.山東省濟南市中心醫(yī)院腎肝病/血液凈化科，山東 濟南 250013；3.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院神經內科，山東 濟南 250000；4.山東中醫(yī)藥大學實驗中心，山東 濟南 250355)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶障礙或認知能力降低，但是還沒有達到癡呆的標準，其實質上是介于正常衰老與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，因此MCI的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于預防和減小癡呆的發(fā)生具有重要意義[1-2]。MCI的發(fā)生與年齡密切相關，以老年人多見，相關流行病學研究顯示，我國老年人MCI的總發(fā)病率約為16.27%，其中60歲以上的老年人MCI發(fā)病率為9.79%，而70歲以上和80歲以上老年人MCI的發(fā)病率分別為20.14%和32.53%[3]。隨著我國人口老齡化加速，MCI發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年來研究表明，中醫(yī)在診治MCI方面具有良好的療效，研究MCI中醫(yī)證型與客觀化指標之間的關系，可以更好地明確中醫(yī)證候以便更好地指導臨床治療[4]?，F(xiàn)對近年來有關MCI中醫(yī)證型與客觀化指標相關性的研究成果綜述如下。

1 中醫(yī)對MCI的認識

中醫(yī)古典醫(yī)籍中并沒有MCI的病名記載，但是依據(jù)MCI的臨床表現(xiàn)及診斷標準，可將其歸屬于“健忘”“善忘”“謬忘”“多忘”“喜忘”“好忘”等范疇。《內經》是最早記錄善忘的醫(yī)籍。如《素問·五常政大論》記載:“太陽司天，寒氣下臨，心氣上從，而火且明……熱氣妄行，寒乃復，霜不時降，善忘，甚則心痛?！薄度驑O一病證方論·健忘證治》中記載：“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為也。故論云，言心未必是思，言思則必是心，破外人議思心同時，理甚明也。今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者是也?；蛟唬撼３Ｏ餐手^之健忘，二者通治?！薄秹凼辣Ｔ分幸簿唧w描述了健忘的表現(xiàn)并對病因病機進行了分析：“夫健忘者，陡然而忘其事也，盡心力思量不來，為事有始無終，言談不知首尾，蓋主于心脾二經。心之官則思，脾之官亦主思，此由思慮過度，傷心則血耗散，神不守舍，傷脾則胃氣衰憊，而疾愈深。二者皆主人事，則卒然而忘也?！爆F(xiàn)代秦虹云等[5]對社區(qū)MCI的中醫(yī)證候學特征橫斷面調查認為，MCI屬本虛標實之證,以脾腎和氣血虧虛為本,標實多見痰濕、氣郁[5]。王晉平等[6]對MCI患者中醫(yī)證候分布規(guī)律分析顯示，MCI的中醫(yī)基本病機呈現(xiàn)出以痰、濕、瘀為主的標實證,以陽虛、氣血虧虛證為多的本虛證的主要規(guī)律。

2 MCI中醫(yī)證型與客觀化指標相關性

臨床MCI的客觀指標主要包括血清鐵代謝指標(包括低血清鐵水平、低可溶性轉鐵蛋白受體、低血紅蛋白、髙鐵調素水平等)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)及多種細胞因子等，血栓彈力圖(TEG)、頸動脈內膜中層厚度(IMT)、踝臂指數(shù)(ABI)也與MCI的發(fā)生有密切的關系。

2.1 MCI中醫(yī)證型與血清鐵代謝指標相關性研究 大量研究表明，不同的中醫(yī)證型的鐵狀態(tài)與認知功能的關系并非單純的單一線性關系，缺鐵與鐵過載兩者都會引起認知功能障礙[7]。隨著老年人年齡增高，各個器官的功能逐漸衰退，多種慢性病常常接踵而至，同時還會有咀嚼功能的衰減，很容易出現(xiàn)鐵攝入量不足和鐵循環(huán)障礙的情況，這樣會導致可以利用的循環(huán)鐵量降低，身體內積存的鐵增加[8]。生物分子氧化損害的催化劑是大腦中過量的鐵離子，而同時大腦中鐵離子的超標又是引起氧化應激的重要原因之一。此外，由于在氧化還原過程中生成的氧合復合物還可以導致DNA的損傷、脂質過氧化，以及各種蛋白和非蛋白中巰基氧化，并使細胞內鈣離子的濃度發(fā)生改變，細胞膜損傷，更甚者會造成細胞死亡，從而引起淀粉樣(AP)蛋白的過量表達[9]。所以，老年人認知功能的穩(wěn)定維持必須依靠鐵代謝的穩(wěn)定。高滿滿[10]研究鐵代謝與MCI中醫(yī)氣血不足證、脾腎虧虛證、瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證的相關性，結果顯示不同中醫(yī)證型的鐵代謝狀態(tài)不盡相同，在各中醫(yī)證型之間有明顯差異的是血清鐵、鐵調素及血紅蛋白水平，而可溶性轉鐵蛋白受體水平在不同證型之間差異并不顯著，其中MCI氣血不足證和脾腎虧虛證鐵代謝狀態(tài)異常最為嚴重，其血紅蛋白和血清鐵水平明顯低于瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證，而鐵調素水平明顯高于瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證。中醫(yī)學認為，“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”(《靈樞·決氣》)，故認為鐵代謝的穩(wěn)定受脾調節(jié)。脾的功能是運化水谷精微，而鐵作為人體精微物質之一，脾運化失常的后果就是造成鐵代謝紊亂。脾主運化又可分為脾主運與脾主化兩個層面。脾主化的功能是把水谷之氣轉化為精微物質(鐵元素)，為機體造血工廠提供原材料，如果脾主化的功能不正常，就會導致鐵原料的供應不足；脾主運的作用是將水谷精微進行升清、轉輸、布散，將造血原料(鐵元素)運送到造血器官，完成造血的過程，脾主運的功能若出現(xiàn)不足或失常，鐵轉運至造血器官被利用的環(huán)節(jié)將會異常，則鐵穩(wěn)態(tài)失衡[11]。此外，腎作為后天之本，內藏真陰真陽，水谷精微變化而赤也與腎的溫煦作用密不可分[12]。故對MCI氣血不足證和脾腎虧虛證患者，我們可以用健脾、運脾、補腎糾正鐵代謝失常，從而提高老年MCI患者的認知功能。

2.2 MCI中醫(yī)證型與Hcy相關性研究 楊聘[13]認為Hcy異常增高是MCI的一個危險因素，并對MCI中醫(yī)濕熱壅滯證、痰濕阻絡證、脾腎兩虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證與Hcy水平的相關性進行研究。結果顯示MCI脾腎兩虛證及痰濕阻絡證患者Hcy水平增高最明顯，并因此認為Hcy可以考慮作為老年MCI中醫(yī)脾腎兩虛證、痰濕阻絡證診斷的客觀指標之一。騰龍[14]研究老年MCI中醫(yī)脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證與Hcy水平的相關性，結果顯示氣血兩虛證、脾腎虧虛證、肝腎陰虛證患者Hcy水平明顯的偏高，可作為其辨證診斷的依據(jù)。因此，我們認為通過檢測MCI患者Hcy水平情況，可以輔助中醫(yī)辨證分型的判斷，提高臨床辨證的準確率。

2.3 UA 騰龍[14]同時研究了老年MCI中醫(yī)脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證與UA水平的相關性，結果表明MCI患者的UA水平較正常人群顯著下降，其中瘀血阻絡證、熱毒內盛證、痰濁蒙竅證患者下降更明顯。這一結果提示UA水平變化與MCI的發(fā)生密切相關，對于有瘀血阻絡、熱毒內盛、痰濁蒙竅表現(xiàn)的患者臨床檢查到其UA水平異常降低時，要注意患者可能有MCI的情況。

2.4 MCI中醫(yī)證型與細胞因子相關性研究 對與MCI相關細胞因子的研究主要集中在β-淀粉樣多肽1-42(Aβ1-42)及白細胞介素6(IL-6)。陳永忠等[15]將老年MCI中醫(yī)痰濁蒙竅證、瘀血阻竅證、心脾兩虛證、腎精虧虛證患者與同時期健康體檢者對比研究，觀察不同證型患者Aβ1-42及IL-6水平差異。結果顯示，老年MCI患者血清Aβ1-42及IL-6水平明顯高于健康體檢者，其中痰濁蒙竅證和瘀血阻竅證組患者Aβ1-42水平較其他證型明顯升高，痰濁蒙竅證IL-6水平較其他證型明顯升高，提示Aβ1-42及IL-6可作為MCI臨床診斷的危險因素及辨證分型的參考指標。

2.5 MCI中醫(yī)證型與TEG相關性研究 陳永忠等[15]還通過應用血栓彈力圖儀對MCI患者TEG指標血細胞凝集塊形成時間(K)、凝固角(Angle)、凝血反應時間(R)、最大振幅(MA)進行檢測。結果發(fā)現(xiàn)，老年MCI患者TEG指標與健康體檢者整體上比較沒有統(tǒng)計差異，但MCI不同證型組間比較，瘀血阻竅證患者R、K值顯著下降，Angle、MA值顯著增加，結果存在統(tǒng)計學差別，提示TEG雖然在老年MCI的疾病診斷上沒有參考價值，但在中醫(yī)瘀血阻竅證的辨證診斷上具有重要意義，因此TEG可以作為MCI瘀血阻竅證的辨證參考指標之一。

2.6 MCI中醫(yī)證型與IMT相關性研究 楊聘等[16]認為IMT是動脈粥樣硬化的衡量標尺,與MCI的發(fā)生密切相關,并觀察研究MCI中醫(yī)脾腎兩虛證、濕熱壅滯證、痰濕阻絡證、氣陰兩虛證與患者頸動脈內膜厚度的相關性。結果顯示，脾腎兩虛證和痰濕阻絡證患者IMT顯著增厚，為痰濕阻絡證和脾腎兩虛證的辨證分型判斷提供了客觀依據(jù)。姜祖超[17]觀察MCI中醫(yī)脾腎兩虛證和痰濕阻絡證與IMT的相關性。結果顯示，MCI患者的IMT水平明顯高于正常老年人，并且運用Logistic回歸分析顯示IMT與脾腎兩虛證和痰濕阻絡證具有一定的相關性，高IMT水平可能為MCI發(fā)病的危險因素。因此，臨床上應用超聲檢測到的頸動脈IMT值可以在一定程度上反映IMT的損傷程度，并在脾腎兩虛證和痰濕阻絡證的辨證分型診斷中具有參考價值。

2.7 MCI中醫(yī)證型與ABI相關性研究 ABI是評價外周動脈疾病病變的簡便且重要的一個指標，因此姜祖超[17]同時觀察了MCI脾腎兩虛證和痰濕阻絡證與ABI的相關性。結果顯示，MCI患者ABI水平明顯低于正常老年人，并且運用Logistic回歸分析顯示ABI與脾腎兩虛證和痰濕阻絡證具有強烈的相關性。另外，ABI操作簡便易行、可重復、無創(chuàng)傷、易耐受，因此更適宜作為早期診斷和篩查MCI的方法，輔助判斷中醫(yī)證型依據(jù)。

3 小結

隨著當代醫(yī)學科學技術的不斷進步，MCI中醫(yī)證型的客觀研究也在逐年增加，使MCI的中醫(yī)證型判斷更加可靠、全面、科學，臨床辨證更加快捷、準確。另外還有部分文獻研究表明某些客觀指標與MCI中醫(yī)證型存在一定的關系，但相關研究并不深入，所以尚未總結出詳細的結論。我們在整理分析文獻過程中，也發(fā)現(xiàn)了目前研究中的不足：①缺少統(tǒng)一的MCI循證中醫(yī)標準化，不同研究者制定的循證中醫(yī)標準各不相同，導致相關文獻之間可比性不是很大，現(xiàn)有的循證中醫(yī)標準化不能完全滿足臨床需要，仍需不斷完善；②各項研究樣本量差異較大，而研究結果往往由于某類數(shù)據(jù)的樣本量小而缺乏統(tǒng)計學意義；③受試者的模式不同，在臨床上MCI患者病情復雜，往往合并其他疾病，而且不同地區(qū)或不同階層患者的病情可能不同，所以不能完全保證受試者選擇的統(tǒng)一性；④缺乏動態(tài)認識，每種疾病都處于動態(tài)變化之中，MCI的中醫(yī)證型也會隨治療的進行及患者自身體質的變化而變化，這就要求連續(xù)動態(tài)的觀察患者的各項指標；⑤深入研究不夠，整體對MCI的相關研究偏少，對中醫(yī)證型間的差異性研究不夠深入。因此，我們建議研究人員應在目前MIC中醫(yī)證候研究的基礎上制定更加規(guī)范、統(tǒng)一的標準，選用相同數(shù)量的標準樣本進行臨床研究，規(guī)范科研設計，加強動態(tài)觀察。