安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強(qiáng)放療在一線治療失敗廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的聯(lián)合應(yīng)用

武春秋，張?jiān)是?/p>

蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬阜陽醫(yī)院（阜陽市人民醫(yī)院）放療科，安徽阜陽 236000

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的15%～17%［1］。與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）相比，小細(xì)胞肺癌具有增殖快、侵襲力強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早等生物學(xué)特性，約2/3的患者初診時(shí)已發(fā)生腦、骨、肝、腎上腺等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌對(duì)依托泊苷聯(lián)合鉑類一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療敏感，治療后病情緩解率較高，但幾乎所有患者均在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］。根據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，小細(xì)胞肺癌可分為局限期小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌，前者是指腫瘤病灶局限于一側(cè)胸腔，并且可以納入一個(gè)放射治療野內(nèi)；后者是指腫瘤病灶超過一側(cè)胸腔，包括胸腔積液、心包積液、血行轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。二線藥物治療有效率雖明顯低于一線治療，但仍可緩解小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀并延長(zhǎng)生存期。目前常用于二線藥物治療的化療藥物有伊立替康、拓?fù)涮婵怠⒆仙即?、多西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等，有效率為10%～14%［3-5］，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的廣泛期小細(xì)胞肺癌的二線治療方案。有必要探索出適合廣泛期小細(xì)胞肺癌的二線治療新方案。安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［6］，且不良反應(yīng)較少。2019年安羅替尼已被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）推薦為廣泛期小細(xì)胞肺癌的三線治療藥物。文獻(xiàn)［1］報(bào)道，安羅替尼單藥用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療有效率約70%，但客觀緩解率尚不足5%。多西他賽是細(xì)胞周期（M期）特異性藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合及抑制解聚作用，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用。多西他賽在腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，且藥物滯留時(shí)間長(zhǎng)，抗腫瘤活性比紫杉醇強(qiáng)2倍［7］。有學(xué)者［8］在NSCLC二線治療中探索性應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合多西他賽，臨床療效較好，安全性較高。安羅替尼聯(lián)合放化療二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的效果如何？目前相關(guān)臨床研究較少。本研究用安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合治療了30例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，臨床療效較好?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年1月在我院收治的一線治療失敗的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者30例，其中男18例、女12例，年齡62（48～77）歲；有吸煙史19例，無吸煙史11例；體力狀況（PS）評(píng)分為0分23例，1分7例；復(fù)發(fā)時(shí)間＞90天22例，＜90天8例；有腦轉(zhuǎn)移10例、無腦轉(zhuǎn)移20例，有肝轉(zhuǎn)移8例、無肝轉(zhuǎn)移22例，有骨轉(zhuǎn)移6例、無骨轉(zhuǎn)移24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)的小細(xì)胞肺癌；②符合美國(guó)退伍軍人分期標(biāo)準(zhǔn)為廣泛期；③經(jīng)一線依托泊苷聯(lián)合鉑類方案化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)且經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估病情進(jìn)展；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑤PS評(píng)分0～1分；⑥按RECISTI1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；⑦年齡超過18周歲；⑧無放化療禁忌，對(duì)本研究知情同意，自愿參加，且簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①非小細(xì)胞肺癌患者或合并其他惡性腫瘤患者；②伴有嚴(yán)重心、肝、肺、腎等功能障礙者；③難治性高血壓或經(jīng)藥物無法控制的高血壓患者；④凝血功能障礙或出血或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者；⑤治療依從性差者；⑥存在吞咽困難、消化吸收功能障礙的患者；⑦研究人員認(rèn)為不適宜納入其他條件的患者。

1.2 安羅替尼口服與多西他賽化療、調(diào)強(qiáng)放療方法 30例患者均安羅替尼與多西他賽治療，治療第1天口服安羅替尼12 mg+靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，治療第2～14天口服安羅替尼12 mg/d，21天為1個(gè)用藥周期?；颊卟捎猛椒呕?，采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司生產(chǎn)的Synergy直線加速器，選用6MV-X射線進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）。靶區(qū)勾畫參考RTOG規(guī)范，GTV為影像學(xué)肉眼可見腫瘤范圍。姑息性放射治療劑量：肺原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)95% PGTV 50～60 Gy/25～30 f；腦轉(zhuǎn)移者采用全腦放療（WBRT），總劑量 30 Gy/10 f；骨轉(zhuǎn)移者 95%PGTV 30 Gy/10 f。多西他賽用藥前當(dāng)天給予地塞米松注射液5 mg + 生理鹽水100 mL靜脈滴注，預(yù)防過敏；并予心電監(jiān)護(hù)2 h。治療過程中發(fā)生3、4級(jí)不良反應(yīng)事件時(shí)，延遲用藥1周，至患者恢復(fù)正常繼續(xù)用藥。治療期間患者出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)時(shí)，則停止該方案治療。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①療效評(píng)價(jià)：完成2個(gè)用藥周期后，根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（complete remission，CR）：靶病灶完全消失，血漿腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)正常，且維持＞4周；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤體積縮小≥30%，且維持＞4周；病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積減少＜30%或增大＜20%；病灶進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大≥20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）/總例數(shù)×100%。并繼續(xù)定期隨訪后續(xù)治療情況及不良反應(yīng)。全部患者采用住院治療、門診復(fù)查或電話等方式隨訪。隨訪截止日期為2022年9月1日。隨訪并總生存期（overall survival，OS）為從二線治療開始至無論任何原因致患者死亡或末次隨訪時(shí)間；無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為從口服安羅替尼二線治療開始至腫瘤進(jìn)展或因任何原因引起患者死亡的時(shí)間。本研究均采用患者接受二線治療過程中最佳的療效評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析。②不良反應(yīng)：按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦的標(biāo)準(zhǔn)（NCI- CTCAE）5.0版和RTOG分級(jí)規(guī)范評(píng)估患者治療過程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用Kaplan-Meier法對(duì)患者進(jìn)行生存分析；Log-rank法、Cox回歸模型分析廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2個(gè)用藥周期后30例患者中CR3例、PR14例、SD 8例、PD 5例（16.7%），總ORR為56.6%、DCR為83.3%。

至隨訪結(jié)束，30例患者中存活11例、死亡19例。30例患者生存時(shí)間5～19個(gè)月，中位PFS為6.7（95%CI：5.655～7.745）個(gè)月，中位 OS為 11.5（95%CI：9.123～13.811）個(gè)月。10例腦轉(zhuǎn)移行全腦放療（WBRT）患者的中位 PFS為 4.3（95%CI：2.718～5.885）個(gè) 月 ，中 位 OS 為 7.8（95%CI：6.002～9.598）個(gè)月。

30例患者治療過程中2例患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)（藥物性皮疹、外周血白細(xì)胞淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞減少），其余均為1～2級(jí)不良反應(yīng)（乏力、厭食、胃腸道反應(yīng)、皮疹、高血壓、口腔黏膜炎、肝功能異常、蛋白尿、放射性肺炎）。

單因素分析結(jié)果顯示，PS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)時(shí)間和一線療效與廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的 PFS 有 關(guān)（χ2分 別 為 19.163、21.527、4.165、5.969、6.820；P均＜0.05）。PS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移、一線療效與廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的OS相關(guān)（χ2分別為19.473、14.387、6.250；P均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者PFS的獨(dú)立影響因素（HR=0.057，95% CI：0.004～0.749；P＜0.05）。

3 討論

小細(xì)胞肺癌是一種難治性惡性腫瘤，生長(zhǎng)速度快、侵襲性強(qiáng)、易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者多為廣泛期，預(yù)后很差［9］。雖然一線含鉑化療方案的初始反應(yīng)率較高，但易產(chǎn)生耐藥性而出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，臨床上幾乎所有的SCLC患者后續(xù)都會(huì)接受新化療藥物、靶向藥物或聯(lián)合放射治療的二線治療。但通常面臨以下問題： 化療的毒性較大，經(jīng)一線多周期化療后患者往往體能狀況較差，即使二線再化療亦不能延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間和改善生活質(zhì)量等，故探索高效低毒的二線治療新方案至關(guān)重要。

血管生成被證明是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，不僅為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路［10］。當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑＞1.3 mm時(shí)需誘導(dǎo)血管新生以獲取血供，否則將會(huì)因缺血、缺氧而壞死。腫瘤細(xì)胞在化療過程中容易產(chǎn)生耐藥，而內(nèi)皮細(xì)胞由于其基因的穩(wěn)定性很少產(chǎn)生耐藥［11］，針對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血管生成治療是一種重要的手段。在所有已知的血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最具特征的腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)血管生成過程時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖、新生血管的存活、毛細(xì)血管的形成和通透性等。SCLC增殖迅速，需要大量新生血管來提供營(yíng)養(yǎng)，幾乎80%的SCLC組織中均有VEGF的表達(dá)［12］，與其異常血管生成相關(guān)。VEGF通過激活RTK、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3發(fā)揮其生物學(xué)作用。在這些受體中，VEGFR2通過抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路在調(diào)節(jié)血管生成中起主要作用，是一種酪氨酸激酶受體，主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞。VEGF 特異性結(jié)合 VEGFR2，VEGFR2 被激活，誘導(dǎo)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移［13］。VEGFR2 表達(dá)增加在 腫 瘤 新 生 血 管形 成 中 起 著 至 關(guān) 重 要 的 作用［14］。VEGFR2 過表達(dá)不僅可以促進(jìn)血管生成，而且還能促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂［15］，因此，通過抑制VEGFR2來阻斷腫瘤血管生成已被確定為治療癌癥的一種治療策略。然而，由于VEGFR2酪氨酸激酶小分子抑制劑的選擇性較低，大多數(shù)小分子抑制劑都表現(xiàn)出了意想不到的不良反應(yīng)和有限的抗癌效果［16］。

安羅替尼是一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）、血小板源性生長(zhǎng)因子體（PDGFR-β）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、干細(xì)胞因子受體（c-Kit）等［17］。XIE 等［18］對(duì)安羅替尼在臨床前模型中的藥理特性的研究結(jié)果表明，與其他酪氨酸激酶相比，安羅替尼占據(jù)了VEGFR2酪氨酸激酶的ATP結(jié)合袋，對(duì)VEGFR2具有較高的選擇性和抑制能力，抑制了VEGF誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖，安羅替尼通過對(duì)VEGFR2的強(qiáng)特異性抑制，具有抗血管生成和廣譜抗腫瘤活性作用。吳計(jì)松等［19］研究顯示，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇抑制VEGFR2的表達(dá)，進(jìn)而提高食管癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇敏感性。

多西他賽又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，可通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化。多西他賽細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3 倍，在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間更長(zhǎng)，因此比紫杉醇具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。研究［20］發(fā)現(xiàn)，放射治療破壞腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA使其死亡，能夠促進(jìn)殘余腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，導(dǎo)致血管新生。另外安羅替尼通過抑制腫瘤血管生成及促進(jìn)血管正?；淖饔?，可使化療藥物更好的進(jìn)入瘤體內(nèi)而提高療效，并可改善腫瘤乏氧從而增強(qiáng)放療的敏感性，故安羅替尼聯(lián)合放化療理論上具有相互協(xié)同作用。

邢鐠元等［21］研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵抵委煼切〖?xì)胞肺癌后患者ORR達(dá)7.7%，DCR達(dá)46.2%，患者中位PFS為3個(gè)月。張潔等［22］研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康治療非小細(xì)胞肺癌后患者中位PFS為3.8個(gè)月，中位OS為8.1個(gè)月，ORR為16.82%，DCR為55.14%。李旭等［23］研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療對(duì)鱗癌的化療效果較好，但對(duì)于SCLC的治療效果不如鱗癌。以上研究說明，二線治療單純使用化學(xué)藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果一般，且聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)較多，患者耐受性差。本研究共納入了安羅替尼聯(lián)合多西他賽放化療二線治療ES-SCLC患者30例，治療總ORR為56.7%（17 /30），DCR為83.3%（25 /30），中位PFS為6.7個(gè)月，中位OS為11.5個(gè)月。不良反應(yīng)方面，2例患者因治療過程中出現(xiàn)3級(jí)藥物性皮疹而中止口服安羅替尼治療，1例患者伴有3級(jí)外周血三系減少癥而暫停用藥。其余常見不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、乏力、厭食、高血壓、手足綜合征、放射性肺炎、放射性食管炎等，均為1～2級(jí)，且予以對(duì)癥處理后癥狀改善。

易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是小細(xì)胞肺癌的重要特征，2年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移的累計(jì)發(fā)生率超過50%［23］，SCLC患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。本研究中生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移是PFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素，10例腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了全腦放療（WBRT），中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月。安羅替尼聯(lián)合WBRT治療能顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，可能的原因?yàn)橛捎谘X屏障的存在，大分子化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的療效較差，WBRT可開放血腦屏障，增強(qiáng)了化療藥物的通透性。肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中VEGF呈高表達(dá)，與患者的預(yù)后不良有關(guān)，抑制 VEGF/VEGFR信號(hào)通路可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應(yīng)［24］。安羅替尼為小分子強(qiáng)特異性VEGFR2靶向藥物，能更好地透過血腦屏障發(fā)揮抗腫瘤作用。且給予WBRT可讓腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)癥狀得到迅速緩解，保證了患者有更多的機(jī)會(huì)能夠接受有效的、相對(duì)足量的全身治療，實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)外控制的整體獲益。因此藥物聯(lián)合WBRT具有一定的理論基礎(chǔ)。

綜上所述，安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強(qiáng)放療在一線治療失敗的ES-SCLC治療中的聯(lián)合應(yīng)用效果較好，患者的不良反應(yīng)輕、耐受性較好。但由于本研究納入樣本量較少，未嚴(yán)格設(shè)置對(duì)照實(shí)驗(yàn)，且隨訪時(shí)間較短，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對(duì)照研究并長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。