味覺(jué)識(shí)別能力下降在輕度認(rèn)知障礙早期預(yù)警中的價(jià)值研究

馬云云，宋玉磊，梁曉，高姣姣，戚馨如，王野，徐桂華，柏亞妹

阿 爾 茨 海 默 ?。ˋlzheimer's disease，AD）位 列中國(guó)老年人致死病因的第4 位［1］，目前尚無(wú)治愈手段，對(duì)老年人健康造成巨大威脅。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）時(shí)期是預(yù)防AD發(fā)生的重要“窗口期”，早期識(shí)別MCI 并開(kāi)展及時(shí)、有效的干預(yù)具有重要價(jià)值［2］。早在2001 年，已有研究證實(shí)AD 患者的味覺(jué)識(shí)別能力下降與認(rèn)知障礙相關(guān)，味覺(jué)識(shí)別能力會(huì)隨認(rèn)知障礙病程進(jìn)展而下降［3］。2010 年，STEINBACH 等［4］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MCI 患者與健康老年人的味覺(jué)識(shí)別能力存在差異，提示AD 患者在MCI 期已存在味覺(jué)識(shí)別能力下降。但味覺(jué)識(shí)別能力下降在MCI 早期預(yù)警中的價(jià)值仍待探索。目前常見(jiàn)的味覺(jué)識(shí)別功能測(cè)量方法包括濾紙盤(pán)法、味覺(jué)條、全口味覺(jué)檢查法、電味覺(jué)測(cè)量法等［5］，全口味覺(jué)檢查法經(jīng)濟(jì)、方便，可快速評(píng)估整個(gè)口腔的味覺(jué)功能，是較常用的主觀(guān)味覺(jué)功能檢查方法［6］。故本研究采用全口味覺(jué)檢查法，了解MCI 患者與健康老年人的味覺(jué)識(shí)別能力差異，分析MCI 患者味覺(jué)識(shí)別能力下降與認(rèn)知功能的相關(guān)性，探索味覺(jué)識(shí)別能力下降在MCI 早期預(yù)警中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2022 年7—8 月，研究團(tuán)隊(duì)采取便利抽樣的方法在南京市某社區(qū)開(kāi)展調(diào)查，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終招募MCI 患者30 例（MCI 組），性別、年齡、受教育年限與MCI組相匹配的健康對(duì)照老年人32例（HC組），共計(jì)62 例受試者。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）受過(guò)小學(xué)及以上教育，具備基本的聽(tīng)、說(shuō)、讀、寫(xiě)能力；（3）自愿參與本研究。在此基礎(chǔ)上，參考美國(guó)國(guó)立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)診斷指南寫(xiě)作組制定的指南［7］及《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》［8］中MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中MCI 組還須滿(mǎn)足：（1）主訴或知情者報(bào)告記憶功能減退；（2）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表-Beijing 版（Montreal Cognitive Assessment Beijing version，MoCA-Beijing 版）［9］得分＜26 分；（3）簡(jiǎn) 易 精 神 狀 態(tài) 量 表（Mini-mental State Examination，MMSE）［10］得分≥24 分；（4）≥75 歲者日常生活活動(dòng)能力量表（Activities of Daily Living，ADL）［11］得分＜23 分，＜75 歲者ADL 得分＜25 分；（5）臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）［12］評(píng)分=0.5分。HC 組還須滿(mǎn)足：（1）主訴無(wú)記憶功能減退；（2）MoCA-Beijing 版得分≥26 分；（3）MMSE 得分≥24分；（4）≥75 歲者ADL 得分≥23 分，＜75 歲者ADL得分≥25 分；（5）CDR 得分=1.0 分。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他疾病/用藥導(dǎo)致的認(rèn)知下降，如帕金森病、癲癇、腦創(chuàng)傷、急性腦血管病事件、焦慮、抑郁等；（2）存在嚴(yán)重聽(tīng)力、視力、語(yǔ)言等功能喪失，無(wú)法配合完成調(diào)查；（3）服用藥物/手術(shù)導(dǎo)致味覺(jué)識(shí)別功能下降；（4）中途退出調(diào)查，未完成所有評(píng)估。本研究獲得了南京市中醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理學(xué)審批（審批號(hào)：KY2022004），參與者均知情同意，已簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料調(diào)查 由研究團(tuán)隊(duì)自行研制一般資料調(diào)查表，包含受試者年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、職業(yè)性質(zhì)。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試 由受過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表使用方法培訓(xùn)的研究員使用MoCA-Beijing 版、MMSE、ADL、CDR 對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估。（1）MMSE：主要評(píng)估定向能力、記憶能力、注意力、計(jì)算能力、回憶能力和語(yǔ)言功能，總分為30 分。（2）MoCA-Beijing 版：與MMSE 相比，MoCA 在MCI 患者中具有更好的靈敏度和特異度。MoCA-Beijing 版主要評(píng)估視空間與執(zhí)行能力（5分）、命名能力（3 分）、注意力（6 分）、語(yǔ)言能力（3 分）、抽象能力（2 分）、延遲回憶（5 分）和定向能力（6分），各項(xiàng)得分相加為總分，如果被評(píng)估者受教育年限≤12 年則總分加1 分，總分＜26 分考慮為MCI。（3）ADL：包括基本日常生活能力（上廁所、進(jìn)食、穿衣、梳洗、行走和洗澡）和工具性日常生活能力（打電話(huà)、購(gòu)物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥、理財(cái)）兩部分，共20 個(gè)條目，每個(gè)條目采用Likert 4 級(jí)評(píng)分，總分20～80 分。（4）CDR：從記憶、定向力等方面綜合評(píng)估認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度，0 分代表認(rèn)知正常，0.5分為可疑癡呆，1.0 分為輕度癡呆、2.0 分為中度癡呆、3.0 分為重度癡呆。

1.2.3 味覺(jué)評(píng)估 本研究采用主客觀(guān)結(jié)果相結(jié)合的方法評(píng)估受試者味覺(jué)識(shí)別能力，即一方面通過(guò)詢(xún)問(wèn)受試者是否自覺(jué)味覺(jué)識(shí)別能力下降，另一方面對(duì)其進(jìn)行全口味覺(jué)檢查。（1）試劑準(zhǔn)備：參照WETT（Waterless Empirical Taste Test）濃度梯度［13］使用蒸餾水配置甜、咸、酸、苦、鮮5 種味劑，見(jiàn)表1。為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性，味劑均保存于棕色滴瓶?jī)?nèi)，每半個(gè)月更換一次。（2）測(cè)試流程：測(cè)試前告知受試者測(cè)試目的，在受試者漱口后，用塑料滴管將測(cè)試溶液滴入口中，囑受試者自行報(bào)告所嘗味劑屬于甜、咸、酸、苦、鮮中何種味道或沒(méi)有味道。從最低濃度開(kāi)始測(cè)試，濃度逐漸增加，能準(zhǔn)確說(shuō)出為何種味道時(shí)的濃度為該味覺(jué)的識(shí)別閾值，在最低濃度時(shí)能識(shí)別出味覺(jué)則記為4 分，在最高濃度時(shí)能識(shí)別味覺(jué)記為1 分，如不能識(shí)別則記為0 分。每次測(cè)試后受試者用清水漱口，再進(jìn)行下一步?？紤]鮮味及苦味在舌尖存留時(shí)間較長(zhǎng)，故依照咸（氯化鈉）、甜（蔗糖）、酸（檸檬酸）、鮮（谷氨酸鈉）、苦（咖啡因）的順序開(kāi)展測(cè)試。

表1 全口味覺(jué)測(cè)試溶液濃度及其對(duì)應(yīng)得分Table 1 Concentration and corresponding score of the taste solution in the whole mouth test

1.3 質(zhì)量控制 （1）為保障調(diào)查結(jié)果的科學(xué)性，5 名調(diào)查員均已接受某專(zhuān)科醫(yī)院的神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估培訓(xùn)，并取得合格證書(shū)。（2）在正式調(diào)查前，對(duì)6 名調(diào)查員就溝通方式、評(píng)估流程等開(kāi)展統(tǒng)一培訓(xùn)，預(yù)調(diào)查中調(diào)查員對(duì)20 例受試者的評(píng)估結(jié)果一致性Kendall's W 系數(shù)為0.866。（3）調(diào)查結(jié)束后，現(xiàn)場(chǎng)對(duì)問(wèn)卷進(jìn)行核對(duì)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與完整性。（4）所有數(shù)據(jù)雙人雙錄入，發(fā)現(xiàn)不一致立刻核查原始數(shù)據(jù)，校對(duì)后再錄入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's-Freeman-Halton 檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。采用Spearman 秩相關(guān)分析受試者認(rèn)知功能（MoCA-Beijing 版總得分及各認(rèn)知域得分）與味覺(jué)識(shí)別能力（味覺(jué)識(shí)別總分、單一味劑識(shí)別得分）的相關(guān)性。采用GraphPad Prism 9 軟件繪制兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的味覺(jué)識(shí)別能力指標(biāo)用于MCI 篩查的受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，并計(jì)算ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC）、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般情況比較 兩組受試者年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、職業(yè)性質(zhì)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MoCA-Beijing 版得分、MMSE 得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組受試者一般情況比較Table 2 Comparison of general conditions between two groups

2.2 兩組受試者味覺(jué)識(shí)別能力比較 兩組受試者味覺(jué)識(shí)別能力總分、甜味識(shí)別能力得分、咸味識(shí)別能力得分、苦味識(shí)別能力得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；自覺(jué)味覺(jué)識(shí)別能力下降者占比及酸味識(shí)別能力得分、鮮味識(shí)別能力得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組受試者味覺(jué)識(shí)別能力比較Table 3 Comparison of the taste recognition ability between two groups

2.3 MCI 患者味覺(jué)識(shí)別能力與各認(rèn)知域的相關(guān)性 Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，味覺(jué)識(shí)別能力總分與MoCA-Beijing 版總分、注意力維度得分、定向能力維度得分呈正相關(guān)（P＜0.05），咸味識(shí)別能力得分與延遲回憶維度得分呈正相關(guān)（P＜0.05），苦味識(shí)別能力得分與注意力維度得分呈正相關(guān)（P＜0.05），鮮味識(shí)別能力得分與語(yǔ)言能力維度得分呈正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 MCI 患者味覺(jué)識(shí)別能力得分與各認(rèn)知域得分的相關(guān)性Table 4 Correlation between taste recognition scores and cognitive domains in mild cognitive impairment patients

2.4 味覺(jué)識(shí)別功能預(yù)測(cè)MCI 的ROC 曲線(xiàn) 味覺(jué)識(shí)別能力總分、甜味識(shí)別能力得分、咸味識(shí)別能力得分、苦味識(shí)別能力得分預(yù)測(cè)MCI 的ROC 曲線(xiàn)結(jié)果顯示，味覺(jué)識(shí)別能力總分預(yù)測(cè)MCI 的AUC 為0.781＞0.700，具有較高診斷價(jià)值，見(jiàn)圖1、表5。

表5 味覺(jué)識(shí)別功能預(yù)測(cè)MCI 的ROC 曲線(xiàn)Table 5 ROC analysis of the total score of taste recognition in predicting mild cognitive impairment

圖1 味覺(jué)識(shí)別功能總分預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知障礙的ROC 曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve of the total score of taste recognition in predicting mild cognitive impairment

3 討論

3.1 MCI 患者存在味覺(jué)識(shí)別能力下降 本研究結(jié)果顯示，與HC 組老年人相比，MCI 患者甜味、咸味、苦味、整體味覺(jué)識(shí)別能力下降。STEINBACH 等［4］采用味覺(jué)條測(cè)試味覺(jué)，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)MCI 患者的甜味、咸味識(shí)別能力及整體味覺(jué)識(shí)別能力較健康老年人有所下降，但該研究中MCI 患者的苦味識(shí)別能力與健康老年人無(wú)差異，這可能與檢測(cè)方法不同有關(guān)。LANG 等［14］同時(shí)使用全口味覺(jué)檢查法和味覺(jué)條評(píng)估AD 患者的味覺(jué)識(shí)別能力，全口味覺(jué)檢查法結(jié)果顯示AD 患者味覺(jué)識(shí)別能力下降，而味覺(jué)條測(cè)試結(jié)果顯示AD 患者味覺(jué)識(shí)別能力正常，提示全口味覺(jué)檢查法相較于味覺(jué)條可能更加靈敏。KOUZUKI 等［15］的研究中采用全口味覺(jué)檢查法測(cè)試味覺(jué)功能，結(jié)果顯示MCI 患者的味覺(jué)識(shí)別能力與健康老年人相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果不一致，可能與兩項(xiàng)研究所采用的味覺(jué)測(cè)試溶液濃度梯度不一致有關(guān)。KOUZUKI 等［15］研究中所用味覺(jué)測(cè)試溶液濃度的靈敏度僅在年輕人群味覺(jué)識(shí)別能力測(cè)試中被驗(yàn)證［16］，而老年人群本身存在生理性味覺(jué)識(shí)別能力下降，所以其所用味覺(jué)測(cè)試溶液濃度梯度在老年人群中的有效性還有待探索。具體何種味覺(jué)測(cè)試溶液梯度在老年MCI 人群味覺(jué)識(shí)別能力下降檢測(cè)中更具靈敏度尚須大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 味覺(jué)識(shí)別能力下降與認(rèn)知域損害存在相關(guān)性 本研究結(jié)果顯示，味覺(jué)識(shí)別能力總分、苦味識(shí)別能力得分、咸味識(shí)別能力得分下降與認(rèn)知域損害相關(guān)，與CONTRI-DEGIOVANNI 等［17］研究一致。最初研究者認(rèn)為MCI 患者味覺(jué)識(shí)別能力下降是衰老伴發(fā)的舌頭上味蕾減少所致的生理性老化［18］，但I(xiàn)ANNILLI 等［19］通過(guò)腦電圖分析味覺(jué)神經(jīng)信號(hào)改變發(fā)現(xiàn)味覺(jué)識(shí)別能力下降與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元回路有關(guān)。味覺(jué)刺激的傳導(dǎo)會(huì)經(jīng)過(guò)丘腦、皮層、島狀皮層、杏仁核和海馬體等認(rèn)知相關(guān)重要皮層，隨著味覺(jué)識(shí)別能力的減退，相關(guān)皮層受到的刺激減少，導(dǎo)致認(rèn)知障礙［20］。本研究未發(fā)現(xiàn)MCI 患者與健康老年人在鮮味識(shí)別能力上的差異，但這可能與老年人對(duì)于鮮味不熟悉有關(guān)，本研究進(jìn)行的相關(guān)性分析結(jié)果顯示MCI 患者的鮮味識(shí)別能力得分與認(rèn)知功能相關(guān)?？赡茉?yàn)轷r味刺激可增加唾液分泌量、改善食欲，持續(xù)攝入鮮味食物可提高人們的認(rèn)知功能［21］。1 型味覺(jué)受體3 是參與甜味感知的G 蛋白偶聯(lián)受體，在與認(rèn)知相關(guān)的下丘腦、海馬體、皮質(zhì)等大腦區(qū)域高度表達(dá)［22］。本研究結(jié)果顯示，相較于HC 組老年人，MCI 患者已出現(xiàn)甜味識(shí)別能力下降，但相關(guān)性分析結(jié)果顯示甜味識(shí)別能力下降與認(rèn)知功能不相關(guān)，可能與本研究樣本量較少有關(guān)?？傊琈CI 味覺(jué)識(shí)別能力下降與各認(rèn)知域的相關(guān)性報(bào)道較少，其中機(jī)制仍須進(jìn)一步探索。

3.3 味覺(jué)識(shí)別能力下降是MCI 早期預(yù)警的重要指標(biāo) 本研究中ROC 曲線(xiàn)結(jié)果顯示，味覺(jué)識(shí)別能力總分預(yù)測(cè)MCI 的AUC 為0.781，具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，提示味覺(jué)識(shí)別能力總分下降是MCI 早期預(yù)警的重要指標(biāo)。味覺(jué)識(shí)別能力的檢測(cè)快捷、簡(jiǎn)便、易行，在社區(qū)MCI 老年人早期篩查中優(yōu)勢(shì)明顯。盡管已有研究探究了MCI 患者的味覺(jué)識(shí)別能力下降與認(rèn)知域損傷的相關(guān)性，但味覺(jué)識(shí)別能力下降是否可以預(yù)測(cè)MCI 的早期發(fā)生鮮有報(bào)道。諸多學(xué)者已意識(shí)到MCI 早期預(yù)警的重要性，但由于MCI起病隱匿，僅依賴(lài)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估難以實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，探索MCI 早期預(yù)警高靈敏度的特色指標(biāo)具有現(xiàn)實(shí)意義。嗅覺(jué)、感覺(jué)器官對(duì)來(lái)自外界的信息的接收功能是整個(gè)認(rèn)知活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是認(rèn)知功能的初始階段，感官功能與認(rèn)知功能之間存在著密切的關(guān)系。聽(tīng)覺(jué)功能障礙對(duì)于MCI 的早期預(yù)警價(jià)值已得到公認(rèn)［8］，但味覺(jué)識(shí)別能力下降的價(jià)值仍在探索階段，本研究結(jié)果提示味覺(jué)識(shí)別能力下降在MCI 早期預(yù)警中具有價(jià)值。

本研究尚存在不足之處：（1）采用方便抽樣獲取的社區(qū)老年人作為研究對(duì)象，樣本量較小，容易產(chǎn)生選擇偏倚；（2）盡管全口味覺(jué)檢查法便捷、有效，但仍屬于主觀(guān)味覺(jué)檢查方法，結(jié)果可能存在誤差；（3）本研究參照WETT 設(shè)置味覺(jué)測(cè)試溶液濃度梯度，其反映MCI 患者味覺(jué)識(shí)別能力下降的靈敏度仍須大樣本驗(yàn)證。

綜上所述，MCI 患者已出現(xiàn)味覺(jué)識(shí)別能力下降，味覺(jué)識(shí)別能力與認(rèn)知功能密切相關(guān)，味覺(jué)識(shí)別能力下降是MCI 早期預(yù)警的重要指標(biāo)。加強(qiáng)對(duì)老年人群味覺(jué)識(shí)別能力的早期篩查，可能是降低AD 發(fā)病與轉(zhuǎn)歸的新思路。

作者貢獻(xiàn)：馬云云負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)、撰寫(xiě)；宋玉磊負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)；梁曉、高姣姣、戚馨如、王野負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；徐桂華負(fù)責(zé)論文的修訂；柏亞妹負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。