口服劑型中成藥治療小兒消化系統(tǒng)疾病的核心處方挖掘

師玥，吳力群，張韻清（. 北京中醫(yī)藥大學 第二臨床醫(yī)學院，北京 00078；2. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院兒科，北京 00078）

兒童消化系統(tǒng)疾病涉及的范圍龐雜，包括功能性胃腸病、感染性腸病等[1]?；純和ǔ１憩F(xiàn)為腸胃癥狀，如腹脹、腹痛、厭食、嘔吐、便秘、腹瀉等；重者影響其他系統(tǒng)功能，出現(xiàn)發(fā)熱、少尿等；日久影響營養(yǎng)狀況，則出現(xiàn)神疲乏力、面色少華等癥狀，影響生長發(fā)育。臨床采用對癥治療及病因治療，對癥治療為休息、鎮(zhèn)痛、導瀉、止瀉等，病因治療為抗菌及抗病毒治療等。目前西醫(yī)常用消化系統(tǒng)藥品對兒童用法用量及兒童用藥安全性標注不足[2]，益生菌制劑有待開展更多高質(zhì)量、大型臨床研究[3]，抗菌藥物及抗病毒藥物濫用造成了嚴重的耐藥問題[4]。中醫(yī)治療具有縮短病程、改善癥狀和體征的作用，臨床使用有較高的安全性和有效性，對于兒童消化系統(tǒng)疾病用藥問題，開發(fā)安全有效的口服中藥復方在臨床研究方面具有廣闊的前景。因此，本研究擬搜集、整理口服劑型中成藥治療小兒消化系統(tǒng)疾病的處方，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法針對具體證型及癥狀分析市場現(xiàn)有該類藥物的配伍規(guī)律，挖掘核心處方，為小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥新藥研發(fā)提供思路和方法。

1 材料和方法

1.1 資料收集

中國藥品注冊數(shù)據(jù)庫（Chinese Marketed Drugs Database，https：//www.drugfuture.com.）涵蓋了目前為止所有在國內(nèi)批準注冊上市的藥品，可查詢國家食品監(jiān)督管理局批準的所有國產(chǎn)藥品和進口藥品數(shù)據(jù)。本研究通過整理和挖掘中國藥品注冊數(shù)據(jù)庫建庫至2022年3月1日的數(shù)據(jù)中兒科消化系統(tǒng)疾病的口服劑型中成藥信息，建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫。以“小兒”“兒童”“脾”“胃”“腸”“吐”“瀉”“積”“食”“痛”“和”“通”“健”為關鍵詞進行檢索，收集說明書中明確記載治療兒童消化系統(tǒng)疾病的已上市口服中成藥，收集信息包括中成藥的名稱、生產(chǎn)企業(yè)、批準時間、主治、功效、組成、劑型、注意事項等。

1.2 處方篩選標準

納入標準：主治病癥中含有小兒消化系統(tǒng)疾病相關中西醫(yī)病名的所有口服中成藥處方。

排除標準：① 名稱重復且藥物組成相同的處方；② 劑型不同但藥物組成相同的處方，如小兒健胃糖漿與小兒健胃咀嚼片；③ 表述含消化系統(tǒng)癥狀，但首要治療其他系統(tǒng)疾病的處方，包括小兒奇應丸、小兒百效片、小兒至寶丸、小兒百壽丸、小兒保安丸、小兒七珍丸、小兒葫蘆散；④小兒肝炎顆粒因主治、成分等較特殊而排除；⑤注銷或撤銷批準文號的藥品。

1.3 中成藥信息規(guī)范化

對收集到的所有小兒消化系統(tǒng)疾病的口服中成藥信息進行中藥名稱規(guī)范化處理，以《中藥學》[5]和《中國藥典》[6]為標準，如藿香統(tǒng)一為廣藿香。刪除炒、炙、蜜制等炮制方法，去除含有西藥成分的中成藥，如鹽酸小檗堿。依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術語》[7]將主治中提及的證型、癥狀規(guī)范化處理，如脾胃不和證、脾失健運證統(tǒng)一為脾失健運證，除明確標示脾胃陰虛證之外的脾胃虛弱證、脾虛證、脾胃氣虛證統(tǒng)一為脾胃氣虛證，脾胃受寒證及除明確標示濕熱之外的濕邪困脾證、濕困脾土證統(tǒng)一為寒濕證；飲食停滯、乳食積滯、傷食傷乳、宿食不消、食滯、積食飽脹、食積統(tǒng)一為食積，食欲不振、食欲減退、不思飲食、厭食、納少統(tǒng)一為納少，泄瀉、久瀉、水瀉、大便稀薄、大便次數(shù)增多、腹瀉統(tǒng)一為腹瀉。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立及整理

中成藥篩選、數(shù)據(jù)提取由3名研究者共同完成，對有疑問者討論后決定。采用 Excel 2003 建立小兒消化系統(tǒng)疾病口服中成藥數(shù)據(jù)庫，收集中成藥的藥品名稱、主治、功效、組成等信息。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.1 描述性分析 采用 Excel 2003 進行統(tǒng)計，分析治療小兒消化系統(tǒng)疾病口服中成藥的劑型、各藥品包含的中藥數(shù)量；計算口服中成藥單味藥使用頻率，單味藥用藥次數(shù)占總用藥次數(shù)的比例；提取藥品說明書主治中記錄的證型及癥狀，進行統(tǒng)計分析。

1.5.2 關聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium軟件，以Apriori模塊進行關聯(lián)規(guī)則分析，挖掘小兒消化系統(tǒng)疾病主要證型及主要癥狀的復方藥物配伍規(guī)律，設置最小支持度為15%，置信度為 80%，最大前項數(shù)為 5。

1.5.3 核心處方挖掘 篩選出主要證型、癥狀，對其處方進行藥物頻率統(tǒng)計，分別得出頻率≥2%的高頻藥物，結合藥物關聯(lián)分析結果得出的置信度排名前 10 的藥物配伍，取高頻藥物與置信度高的藥物配伍交集作為核心處方。

2 結果與分析

2.1 描述性結果分析

共納入52種中成藥，含單味藥 136味。共涉及劑型種類 13 種，包括片劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、丸劑、合劑、煎膏劑，涉及 2 個品種劑型的藥品有 10種，如小兒健胃糖漿、小兒健胃咀嚼片；涉及 3 個品種劑型的藥品有3種，如小兒健脾丸、小兒健脾散、小兒健脾口服液；涉及 4 個品種劑型的藥品有 1種，為小兒腹瀉寧糖漿、小兒腹瀉寧泡騰顆粒、小兒腹瀉寧合劑、小兒腹瀉寧袋泡茶。治療小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥藥物類別共有4種，以健脾和胃劑、止瀉劑、消導劑為主，見表 1。

表1 治療小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥類別分析Tab 1 Category of Chinese patent drugs for pediatric digestive system diseases

52種中成藥中最少含有2 味藥物，最多含有27味藥物，78%的中成藥含有 4～14 味藥物，平均含有 9味中藥。治療小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥單味藥使用頻次≥10的中藥有 9味，分別是山楂27次（5.76%）、茯苓23 次（4.90%）、陳皮20次（4.26%）、麥芽19次（4.05%）、白術19次（4.05%）、神曲18次（3.84%）、甘草18次（3.84%）、山藥17次（3.62%）、檳榔13次（2.78%）。

2.2 主要證型、癥狀及高頻藥物分析

根據(jù)52種治療小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥說明書內(nèi)容，提取主治中對證型及癥狀的描述，共有6種證型（見圖1），包括脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證等，其中出現(xiàn)脾失健運證21次、脾胃氣虛證12次、寒濕證9次，其余癥狀出現(xiàn)次數(shù)少于4次，因數(shù)據(jù)量過少無法進行關聯(lián)分析，因此只對脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證進行處方挖掘。52種中成藥說明書中均對癥狀進行了描述，共有 16 種癥狀（見圖2），包括食積、納少、腹瀉、腹脹、嘔吐、面色少華、腹痛等，其中食積、納少、腹瀉 3個癥狀出現(xiàn)頻次分別為29、28、27，故對以上3個癥狀進行處方挖掘。3種證型、3個癥狀對應頻率≥2%的中藥見表2～3。

圖2 小兒消化系統(tǒng)疾病癥狀類別頻數(shù)統(tǒng)計Fig 2 Statistics of symptom categories and frequency of pediatric digestive system diseases

表2 治療小兒消化系統(tǒng)疾病主要證型的高頻藥物分析Tab 2 High frequency drug of main pattern types of pediatric digestive system diseases

表3 治療小兒消化系統(tǒng)疾病主要癥狀的高頻藥物分析Tab 3 High frequency drug of main syndrome types of pediatric digestive system diseases

圖1 小兒消化系統(tǒng)疾病證型類別頻率統(tǒng)計Fig 1 Frequency statistics of syndrome types of pediatric digestive system diseases

2.3 藥物之間的相關度分析

按照置信度降序排序，置信度相同時，按照支持度降序排序，列舉排名靠前的配伍組合（見表4～5）。結果顯示治療脾失健運證的核心藥物為山楂、麥芽、神曲、檳榔、雞內(nèi)金、白術、枳殼、山藥、茯苓；治療脾胃氣虛證的核心藥物為人參、白術、茯苓、蓮子、麥芽、山楂、甘草；治療寒濕證的核心藥物為陳皮、茯苓、厚樸、肉豆蔻、半夏、白術、廣藿香、神曲、石榴皮、赤石脂。治療食積癥狀的核心藥物為山楂、神曲、麥芽、檳榔、白術、甘草、陳皮、茯苓；治療納少癥狀的核心藥物為山楂、神曲、麥芽、白術、陳皮、茯苓；治療腹瀉的核心藥物為茯苓、甘草、白術、黃芩、陳皮、神曲。芽、神曲、檳榔、白術、茯苓同時在脾失健運證、食積處方中出現(xiàn)，山楂、麥芽、神曲、白術、茯苓

表4 主要證型藥物配伍關聯(lián)分析Tab 4 Correlation of drug compatibility of main pattern types

表5 主要癥狀藥物配伍關聯(lián)分析Tab 5 Correlation of drug compatibility of main syndrome types

2.4 小兒消化系統(tǒng)疾病主要證型/癥狀核心處方分析

根據(jù)治療小兒消化系統(tǒng)疾病中成藥中高頻藥物及藥物配伍的相關程度，挖掘脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證以及食積、納少、腹瀉處方，并將結果可視化（見圖3～4）。通過比較可知，山楂、麥同時在脾失健運證、食積、納少處方中出現(xiàn)，白術、茯苓同時在脾失健運證、脾胃氣虛證、寒濕證、食積、納少、腹瀉處方中出現(xiàn)，白術、陳皮、茯苓、神曲同時在食積、納少、腹瀉處方中出現(xiàn)。雞內(nèi)金、枳殼是脾失健運證處方單獨具有的藥物，人參、蓮子是脾胃氣虛處方單獨具有的藥物，厚樸、肉豆蔻、半夏、廣藿香、石榴皮是寒濕證處方單獨具有的藥物；黃芩是腹瀉處方單獨具有的藥物。

圖3 主要證型核心處方網(wǎng)絡展示Fig 3 Network display of core prescriptions of main pattern types

3 討論

3.1 小兒消化系統(tǒng)疾病證型/癥狀分析

小兒脾常不足，易因外感或內(nèi)傷發(fā)病，核心病位在脾、胃、大腸，由于體質(zhì)以及感邪的差異，出現(xiàn)的證型也不相同：小兒脾常不足，飲食不知自節(jié)，超過脾胃運化功能，則出現(xiàn)脾失健運證；脾胃運化失常，日久傷津耗氣，則出現(xiàn)脾氣虛弱證、脾胃陰虛證；脾病不能運化水濕，與食積化熱相合，濕熱郁阻中焦，若感外邪，濕熱留滯腸腑，則出現(xiàn)大腸濕熱證；嗜食生冷或過用寒涼藥物，脾陽受損，或中臟虛寒，寒濕自生，則出現(xiàn)寒濕證；飲食不潔，蟲邪留稽，則出現(xiàn)蟲積證。小兒消化系統(tǒng)疾病的臨床治療在辨證的基礎上，常采取對癥治療的方法。小兒消化系統(tǒng)疾病癥狀多樣，食積、納少、腹瀉是其主要癥狀。脾主運化，小兒脾常不足，飲食不節(jié)，消化不良，出現(xiàn)食積癥狀；胃主受納，小兒胃氣未充，或食積氣滯，胃降受阻，出現(xiàn)納少癥狀；脾虛不能運化水谷，或飲食寒涼，或感時令濕熱，大腸傳導失司，出現(xiàn)腹瀉癥狀。

圖4 主要癥狀核心處方網(wǎng)絡展示Fig 4 Network display of core prescriptions of main syndrome types

3.2 高頻藥物功效及配伍分析

從頻數(shù)統(tǒng)計及關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)治療小兒消化系統(tǒng)疾病脾失健運證處方以消食藥為主，兼以理氣藥、補虛藥，藥物配伍以山楂-枳殼，山楂-檳榔，山楂-山藥，神曲-茯苓、白術等為主。脾胃氣虛證處方以補虛藥為主，兼以化濕藥、消食藥，藥物配伍以人參-白術，白術-蓮子，白術-麥芽，山楂-茯苓、蓮子等為主。寒濕證處方以化濕藥為主，兼以溫里藥、收澀藥，藥物配伍以白術-半夏、陳皮，厚樸-神曲伏龍肝半夏-茯苓伏龍肝肉豆蔻-石榴皮，伏龍肝-肉豆蔻、赤石脂-肉豆蔻等為主。食積處方以消食藥為主，兼以理氣藥，藥物配伍以山楂-茯苓，山楂-甘草，山楂-檳榔，陳皮-麥芽、茯苓，陳皮-茯苓、神曲等為主；納少處方以消食藥為主，兼以補虛藥，藥物配伍以山楂-麥芽，神曲，山楂-陳皮，麥芽-陳皮，陳皮-茯苓，神曲，白術-茯苓，白術-山楂等配伍為主。腹瀉處方以化濕藥、理氣藥為主，藥物配伍以白術-黃芩，白術-茯苓，甘草-黃芩，甘草-茯苓，陳皮-黃芩，陳皮-茯苓等為主。

高頻藥物中，山楂消食、健胃、行氣，用于肉食積滯、胃脘脹滿、腹痛泄瀉等；麥芽行氣消食、健脾開胃，用于食積不化、脘腹脹滿、脾虛食少等；神曲消食和胃，用于面食積滯等；現(xiàn)代藥理研究顯示此三者可以刺激消化系統(tǒng)的分泌、促進代謝[8]。檳榔消積、行氣，用于食積蟲積、腹脹腹痛等，可促進唾液分泌和胃腸道蠕動[9]；茯苓利水、滲濕、健脾，用于脾虛食少，泄瀉等，可干預腸道菌群，調(diào)節(jié)消化相關通路[10]；陳皮理氣、健脾、燥濕，用于脘腹脹滿、食少吐瀉等，可促進增加胃酸分泌，增強胃蛋白酶活性，從而增強消化功能[11]；白術補脾、益胃、燥濕、和中，用于脾胃氣弱、不思飲食、倦怠少氣等，可調(diào)節(jié)胃泌素、血管活性腸肽等因子，進而改善腸道功能[12]。

3.3 核心處方的分析 小兒消化系統(tǒng)疾病可因外感、內(nèi)傷所致，治療應在辨證的基礎上結合患兒癥狀進行治療，強調(diào)祛邪扶正并施。脾臟是小兒消化系統(tǒng)疾病病位的重中之重，故諸證治療均從脾臟入手；脾失健運，食積氣滯，治療當從運脾立法，核心處方以消食、除滿、行氣為主，脾胃氣虛，食滯濕生，治療當從健脾立法，核心處方以益氣、化濕、消食為主；寒濕傷陽，困脾作泄，治療當從醒脾立法，核心處方以溫中、化濕、固澀為主。脾為氣機升降之樞紐，脾病則氣機不行，故諸癥處方均含理氣之品，如陳皮等。食積的核心處方以健脾消食為主，重用消食藥，如檳榔等；納少的核心處方以健脾消食為主，重用健脾藥，如白術等；腹瀉的核心處方在健脾消食的基礎上，重用燥濕藥，如黃芩等。在證-癥關系方面，因脾胃運化失常易致食積不化，食滯胃腸又可進一步阻礙運化，故脾失健運證處方與食積癥處方有較多相似之處；因脾胃氣虛易致納食不馨，納少使充養(yǎng)無源又可進一步加重脾胃虛弱，故脾胃氣虛證處方與納少癥處方有較多相似之處；無濕不作泄，故寒濕證處方與腹瀉癥處方有一定相似之處，其中寒濕證處方偏于溫中收澀，腹瀉癥處方偏于燥濕理氣，寒熱泄瀉均可考慮使用。提示在臨床治療過程中，應在辨證明確的基礎上，結合癥狀選擇合適的中成藥。

在核心處方中，山楂、麥芽、神曲、檳榔炒用或焦用，為“焦四仙”的組成成分，功擅消食導滯，焦香氣味作用于下丘腦攝食和能量代謝調(diào)節(jié)中樞，可調(diào)節(jié)食積動物體重，使其攝食和食物利用率恢復正常[8]。人參、茯苓、陳皮、白術、山藥、蓮子、甘草是參苓白術散的組成成分，可益氣健脾，滲濕止瀉，通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平對胃腸道運動具有雙向調(diào)節(jié)作用，可改善胃腸功能，糾正營養(yǎng)不良-微炎癥狀態(tài)[13-14]。廣藿香、茯苓、陳皮、甘草、厚樸、白術、半夏、神曲為藿香正氣散的組成成分，可以化濕、理氣、和中，可通過干預腸道黏膜穩(wěn)態(tài)和菌群穩(wěn)態(tài)減輕寒濕困脾型泄瀉[15-18]，通過參與多種生物過程治療急性腸胃炎[19]。此外，篩選出的核心處方多佐以甘草，考慮甘草具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、提高機體機能的作用[20]，由于篩選出的處方用于小兒，甘草還能緩和藥性、調(diào)和苦味，因而使用頻率較高。

4 總結

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，篩選出口服中成藥治療小兒消化系統(tǒng)疾病主要證型及癥狀的高頻藥物和相關配伍，總結口服劑型中成藥治療小兒消化系統(tǒng)疾病的用藥規(guī)律及特點，挖掘其核心處方，以期對兒科消化系統(tǒng)中成藥的臨床應用及新藥研發(fā)提供參考。