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    五味子防治阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-04-01 05:29:16沈昆雙孔玲閆廣利王喜軍黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)哈爾濱150040中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心哈爾濱150040
    中南藥學(xué) 2023年2期
    關(guān)鍵詞:記憶小鼠

    沈昆雙,孔玲,閆廣利,王喜軍*(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040;2. 中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心,哈爾濱 150040)

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD),又稱老年性癡呆,是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生進(jìn)行性病變,且不可逆轉(zhuǎn)的腦部疾病,臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶力減退等認(rèn)知功能損傷,并伴有相關(guān)人格變化,最終多因并發(fā)癥死亡。AD的病因病機(jī)復(fù)雜,受Aβ毒性、Tau蛋白異常磷酸化、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥、膽堿能損傷、谷氨酸代謝失衡、線粒體功能損傷等因素影響,Aβ淀粉樣蛋白形成的斑塊、Tau蛋白磷酸化聚積的纖維纏結(jié)和神經(jīng)元變形、丟失為其主要病理特征[1]。隨著人口老齡化發(fā)展,我國(guó)AD患病率也在不斷增加[2]。2020年一項(xiàng)橫斷面研究評(píng)估顯示:在中國(guó)60歲以上老年人中AD患者高達(dá)983萬(wàn)人,患病率約為3.9%[3]。目前已獲得FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酶(AchE)抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑兩類藥物,只能緩解AD病癥,不能治愈AD,久服還會(huì)導(dǎo)致焦慮、嘔吐、厭食、產(chǎn)幻等不良反應(yīng)。針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、患病率高等特點(diǎn),多靶點(diǎn)、低毒副作用的中藥早期干預(yù)成為了AD藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

    中醫(yī)認(rèn)為AD主要由腎精虧虛、腦髓不足所致,以補(bǔ)腎兼補(bǔ)氣養(yǎng)血為治則[4],臨床中常用方劑有地黃飲子[5]、生脈散[6]、安神補(bǔ)心丸[7]、加味五子衍宗丸[8]等,其共同藥物五味子可以補(bǔ)腎益氣、充盈腦髓,發(fā)揮益智安神作用,并且五味子是這些補(bǔ)益方中活性成分的主要來(lái)源。實(shí)驗(yàn)研究表明地黃飲子的重要活性成分五味子醇甲可以減輕Aβ25-35引起的SH-SY5Y細(xì)胞毒性[9]。生脈散具有益氣養(yǎng)陰、充養(yǎng)血脈之效,現(xiàn)代研究表明生脈散可以改善空間學(xué)習(xí)記憶障礙,其機(jī)制主要與調(diào)節(jié)色氨酸代謝和脂質(zhì)代謝密切有關(guān)[10],與回調(diào)代謝物極度相關(guān)的有效成分大部分來(lái)自五味子木脂素類,如五味子醇甲、五味子乙素、當(dāng)歸酰戈米辛H、當(dāng)歸酰戈米辛Q、戈米辛M2等[11]??梢?jiàn),五味子是補(bǔ)腎兼補(bǔ)氣養(yǎng)血治法下防治AD的一味重要中藥?,F(xiàn)代研究證明五味子及其活性成分具有保護(hù)中樞神經(jīng)、提高學(xué)習(xí)記憶能力的作用,相關(guān)活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。在《中國(guó)藥典》中只規(guī)定了五味子醇甲為五味子質(zhì)控成分,五味子中的五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、五味子酮等也具有顯著抗AD活性,單一成分的檢測(cè)已不足以代表五味子有效性。五味子改善AD的作用顯著,但其作用機(jī)制復(fù)雜,目前缺乏整體的匯總梳理。因此,本文就國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中有關(guān)五味子及其活性成分防治AD的有效性及作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述,梳理并整合五味子的作用靶點(diǎn),挖掘五味子防治AD潛在的關(guān)鍵靶點(diǎn),為下一步五味子作用機(jī)制研究和AD藥物開(kāi)發(fā)提供參考;篩選五味子防治AD的有效成分,為進(jìn)一步完善五味子質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供依據(jù)。

    圖1 五味子活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 1 Structures of active components of Schisandra chinensis

    1 五味子提取物及活性成分在防治AD中的作用

    1.1 減少Aβ蛋白沉積

    Aβ蛋白是淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)β-分泌酶(β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)分解生成的具有神經(jīng)毒性的Aβ多肽片段,在腦內(nèi)發(fā)生折疊、聚積,形成不溶性斑塊,造成神經(jīng)元損傷,促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展[12]。五味子多糖可以顯著減少脂多糖誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠模型的Aβ沉積,與其抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活,降低NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(M-caspaes-1)表達(dá),緩解炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。五味子的環(huán)己烷-乙醇(9∶1)提取物(富含木脂素類)可以抑制Aβ1-42誘導(dǎo)AD小鼠大腦皮層和海馬區(qū)的β-secretase活性,并降低Aβ1-42水平,改善小鼠的認(rèn)知功能障礙[14]。五味子乙素可以與Aβ配體靶向親和,減少Aβ寡聚體聚積,緩解神經(jīng)毒性損傷,并下調(diào)其下游NF-κB/TNF-α信號(hào)通路的表達(dá),減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[15]。

    1.2 抑制Tau蛋白磷酸化

    Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白,其過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié),喪失了維持微管蛋白穩(wěn)定性的能力,誘發(fā)突觸傳遞異常和神經(jīng)元損傷,最終促進(jìn)AD病程[16]。五味子酸性多糖提取物能夠抑制Aβ25-35導(dǎo)致的Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵激酶糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)水平升高,還可以調(diào)節(jié)GSK-3βSer9和GSK-3βTyr216位點(diǎn)磷酸化,從而控制Tau蛋白過(guò)度磷酸化,改善其學(xué)習(xí)記憶能力[17]。在Aβ1-42誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,五味子醇甲可以調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路,促進(jìn)Akt磷酸化,并抑制GSK-3β磷酸化,進(jìn)而降低Tau蛋白水平,提高細(xì)胞活力,減少細(xì)胞損傷[18]。五味子醇甲還可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)Tau基因果蠅中dTORmRNA表達(dá)水平,改善海馬體神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng),提高果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶能力[19]。在腦室內(nèi)注射Aβ1-42的AD小鼠模型中,五味子酯甲通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β活性,減少海馬區(qū)Tau蛋白過(guò)度磷酸化,改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[20]。

    1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

    神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大腦功能有著至關(guān)重要的作用,通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元信息傳遞、營(yíng)養(yǎng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶等過(guò)程。AD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂,突觸間信號(hào)傳遞受損,導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降[21]。五味子木脂素[22]和五味子多糖[23]可以控制Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和甘氨酸(Gly)含量下降,抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)含量升高。五味子醇甲可以恢復(fù)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦中Glu、Ach、5-HT、NE、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)異常變化[24]。其中Glu是一種興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì),谷氨酸能神經(jīng)元在突觸前神經(jīng)元中通過(guò)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)維持囊泡中的Glu水平,從而調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性影響AD的病理過(guò)程[25]。左側(cè)腦室注射Aβ1-42的小鼠經(jīng)灌胃五味子酯乙后,體內(nèi)GLUT1和GSK-3β活性恢復(fù),Tau蛋白磷酸化受到抑制,小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能得到顯著提高[26]。五味子甲素可通過(guò)促進(jìn)Aβ1-42損傷小鼠的海馬區(qū)和大腦皮層AMPA受體中GluR1和GluR2的表達(dá),減輕Glu和突觸功能障礙的毒性,改善其認(rèn)知功能損傷[27]。

    Ach是腦內(nèi)與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)的一種膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)。AchE可以迅速酶解突觸間隙中Ach進(jìn)而影響信號(hào)傳遞,影響學(xué)習(xí)記憶能力[28]。AchE抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀等可通過(guò)抑制AchE活性,減少Ach分解,從而改善AD患者腦功能障礙。五味子水提取物和醇提取物均具有顯著抗AchE活性和較低的細(xì)胞毒性,并在東莨菪堿誘導(dǎo)的AD小鼠模型中可顯著抑制小鼠腦組織中AchE活性,進(jìn)而改善認(rèn)知障礙[29]。五味子木脂素提取物可以減少東莨菪堿誘導(dǎo)記憶障礙小鼠腦組織中自由基、AchE水平,提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)含量,縮短小鼠的逃避潛伏期,提高其學(xué)習(xí)記憶能力[30]。從五味子中提取的倍半萜類成分α-異畢澄茄油烯醇通過(guò)抑制AchE活性,促進(jìn)Ach作用,進(jìn)而改善東莨菪堿造成的小鼠認(rèn)知障礙[31]。

    1.4 清除自由基,提高抗氧化能力

    在應(yīng)激狀態(tài)下,耗氧量較大的中樞神經(jīng)易產(chǎn)生大量自由基,不能被抗氧化系統(tǒng)及時(shí)清除,從而侵害脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)[32],造成神經(jīng)元氧化損傷,促進(jìn)AD的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理進(jìn)程[33]。五味子可以通過(guò)清除自由基,減少過(guò)氧化物生成,提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶的活性,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧自由基損害,發(fā)揮抗AD作用。五味子90%乙醇提取物可以分別從記憶獲得、鞏固、再生三個(gè)方面改善記憶障礙,其機(jī)制與提高機(jī)體抗氧化能力有關(guān)[34]。五味子總木脂素可恢復(fù)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠海馬和大腦皮層中總抗氧化能力(T-AOC)以及丙二醛(MDA)水平,這與抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路中應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)和p38的磷酸化表達(dá)有關(guān)[35]。五味子木脂素可以提高SOD、CAT、GSH活性,降低MDA和一氧化氮(NO)水平,其中石油醚萃取部分的抗氧化活性顯著[36]。在Aβ25-35誘導(dǎo)AD大鼠模型中,給予五味子木脂素提取物后,大鼠體內(nèi)SOD、CAT含量顯著提高,降低NO、一氧化氮合酶(NOS)含量,提高抗氧化能力,保護(hù)損傷神經(jīng)細(xì)胞[37]。五味子水提液可通過(guò)提高APP/PS1小鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的SOD活性,清除自由基,降低MDA含量,從而保護(hù)神經(jīng)組織免受氧化損傷[38]。五味子揮發(fā)油提取物可以提高SOD、GSH-Px活性,抑制MDA含量增加,從而減少氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的傷害[39]。

    五味子醇甲還可以通過(guò)下調(diào)RAGE蛋白[40]和NF-κB表達(dá)[41],減少氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧(ROS),進(jìn)而減少神經(jīng)元氧化損傷。五味子甲素[42]和五味子丙素[43]可以提高Aβ1-42誘導(dǎo)AD小鼠的大腦皮層和海馬區(qū)中SOD、GSH-Px、GSH活性,調(diào)節(jié)其抗氧化系統(tǒng),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損傷。五味子乙素預(yù)防東莨菪堿誘導(dǎo)AD小鼠神經(jīng)損傷與其抗氧化活性有關(guān),可以提高腦內(nèi)SOD、GSH-Px、GSH活性,從而發(fā)揮抗AD作用[44]。五味子酯甲主要通過(guò)提高體內(nèi)SOD含量,降低MDA水平,調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而改善Aβ1-42誘導(dǎo)AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[45]。五味子酯甲還可以通過(guò)提高D-半乳糖誘導(dǎo)的AD小鼠的抗氧化能力來(lái)降低海馬組織中p19、p53、p21基因表達(dá),提高神經(jīng)細(xì)胞功能,還可以上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)蛋白表達(dá),提高DNA的自我修復(fù)能力[46]。五味子酚不僅可以提高抗氧化酶活性[47],還可以通過(guò)上調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性酶(SIRT1),提高抗氧化能力,保護(hù)SH-SY5Y細(xì)胞免受過(guò)氧化氫損傷[48]。α-異畢澄茄油烯可以通過(guò)蛋白激酶A/環(huán)腺苷酸應(yīng)答原件結(jié)合蛋白/核因子E2-相關(guān)因子2(PKA/CREB/Nrf2)通路誘導(dǎo)血紅素氧合酶1(HO-1)和醌氧化還原酶(NQO-1)表達(dá),從而減少谷氨酸鹽誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞氧化損傷[49]。

    1.5 減少炎癥因子產(chǎn)生

    在炎癥反應(yīng)中,白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子(TNF-α)等多種促炎細(xì)胞因子代謝紊亂,導(dǎo)致突觸功能障礙、神經(jīng)元生成異常和神經(jīng)元缺失,加劇AD的發(fā)生發(fā)展[50]。五味子的木脂素類[51]、多糖類[52]和揮發(fā)油類[53]提取物均對(duì)AD的神經(jīng)炎癥具有調(diào)節(jié)作用,其機(jī)制是通過(guò)下調(diào)NF-κB/MAPK炎癥信號(hào)通路,尤其是p38,進(jìn)而抑制TNF-α、IL-1β等炎癥因子釋放,緩解炎癥造成的神經(jīng)損傷。

    五味子醇甲可以通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá),抑制TNF-α、IL-1β和IL-6生成,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙[54]。APP/SP1雙轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)灌胃五味子醇甲后,體內(nèi)NLRP1炎性小體受到抑制,IL-1β和IL-18等相關(guān)凋亡因子水平得到恢復(fù),從而提高空間學(xué)習(xí)記憶能力[55]。在中樞神經(jīng)中,激活的膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng),加劇AD的蛋白沉淀和神經(jīng)缺失等病理進(jìn)程[56]。五味子甲素可抑制體內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞,同時(shí)促進(jìn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化,從而抑制TNF-α、IL-1β等炎癥因子分泌,并促進(jìn)代謝產(chǎn)物清除,保護(hù)神經(jīng)組織[57]。五味子乙素抑制AD大鼠腦組織中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)與調(diào)節(jié)RAGE/NF-κB/MAPK軸有關(guān)[58]。五味子乙素提高AD小鼠學(xué)習(xí)認(rèn)知能力還與其抑制腦組織內(nèi)p53、Bax、細(xì)胞色素C(Cyto C)、半胱氨酰天冬氨酸酶(Caspase)-9、Caspase-3等凋亡因子的表達(dá)有關(guān)[59]。華中五味子酮可以抑制AD大鼠海馬區(qū)NF-κB和iNOS表達(dá),緩解炎癥反應(yīng)[60]。α-異畢澄茄油烯通過(guò)介導(dǎo)NF-κB、JNK和p38信號(hào)通路,抑制前列腺素E2、NO、TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生,改善了Aβ1-42導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞損傷[61]。

    1.6 其他方面

    五味子還可以通過(guò)改善線粒體功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、線粒體功能障礙、影響基因表達(dá)等,提高學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙。五味子超臨界萃取物可以提高細(xì)胞中琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性,降低乳酸脫氫酶(LDH)含量,減少細(xì)胞損傷,并存在一定的劑量依賴性[62]。五味子醇甲可以從線粒體的功能、生物合成、能量代謝、動(dòng)力學(xué)四個(gè)方面整體恢復(fù)Aβ1-41誘導(dǎo)AD大鼠的線粒體系統(tǒng)損害[63]。五味子乙醇提取物還可降低Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠血清中腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸、3-甲基戊酸和己酸濃度并使之趨于正常水平,進(jìn)而減少Aβ的聚積[64]。五味子木脂素提取物可以通過(guò)調(diào)節(jié)TrkB/CREB/ERK通路,增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF),從而緩解抑郁小鼠的認(rèn)知功能減退[65]。隨著年齡增長(zhǎng),DNA甲基化的水平降低,而神經(jīng)元細(xì)胞DNA甲基化與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。五味子乙素可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)Aβ1-42損傷的SH-SY5Y細(xì)胞模型中DNMT3A和DNMT1的mRNA及蛋白表達(dá),影響DNA甲基化狀態(tài),進(jìn)而起到防治AD的作用[66-67]。五味子乙素可能通過(guò)提高海馬組織和大腦皮層中突觸素(SYN)、突觸后致密蛋白-95(PSD-95)水平,提高突觸可塑性,進(jìn)而改善鋁中毒大鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙[68]。

    五味子提取物及活性成分防治AD及其作用機(jī)制匯總見(jiàn)表1及表2。

    表1 五味子提取物防治AD及其作用機(jī)制研究Tab 1 Schisandra chinensis extract in preventing and treating AD and their mechanism

    表2 五味子活性成分防治AD及其作用機(jī)制研究Tab 2 Active components in Schisandra chinensis in treating AD and their mechanism

    2 五味子配伍使用在防治AD中的應(yīng)用

    在臨床應(yīng)用中,中藥多與其他藥物配伍組成方劑使用,從而更好地發(fā)揮療效。在治療AD的方劑中,五味子常與益智仁、熟地黃、人參、石菖蒲等中藥配伍使用,協(xié)同發(fā)揮提高認(rèn)知功能障礙的作用。在益智五味丸中五味子和益智仁配伍,可增強(qiáng)其補(bǔ)腎固精之功,研究發(fā)現(xiàn)兩者合用可以通過(guò)激活PI3K/Akt/GSK-3β/CREB途徑,顯著改善Aβ1-42誘導(dǎo)AD小鼠的認(rèn)知功能障礙[69]。地黃飲子中五味子補(bǔ)腎益氣,加以熟地黃滋陰填髓,兩藥配伍可以明顯抑制Aβ1-42聯(lián)合半乳糖誘導(dǎo)AD大鼠腦中Aβ和Tau蛋白生成,其機(jī)制與可抑制腦內(nèi)的AchE含量,并促進(jìn)CREB等學(xué)習(xí)相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)[70]。生脈散以人參為君藥,佐以五味子,可增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰之效,兩藥合用可以顯著改善Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠的認(rèn)知障礙,其機(jī)制與改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)、腸道菌群、神經(jīng)遞質(zhì)和能量代謝等方面密切相關(guān)[71]。五味子補(bǔ)腎益氣,配以石菖蒲祛痰開(kāi)竅,可用于治療“腎虛痰淤”型癡呆,兩者合用的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)AD大鼠的花生四烯酸代謝、鞘脂代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)[72]。

    3 討論與展望

    本文通過(guò)梳理五味子防治AD的作用機(jī)制研究,理清其作用途徑:主要涉及減少老年斑和神經(jīng)纖維形成、提高突觸可塑性、緩解氧化應(yīng)激、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)等,主要涉及的靶點(diǎn)有:β-secretase、Glu、AchE、GSK-3β、PI3K、Akt、GLUT、CREB、Nrf2、JNK、p38、ERK1/2、SIRT1、NF-κB、NLRP1等。本文將基于文獻(xiàn)得到的五味子改善AD作用的相關(guān)靶點(diǎn)和通路進(jìn)行整合、關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)上調(diào)PI3K/Akt,下調(diào)MAPKs通路,再激活CREB蛋白,進(jìn)而觸發(fā)其他下游分子表達(dá),調(diào)節(jié)各作用途徑,從而發(fā)揮治療AD效果,如圖2所示。

    圖2 五味子防治AD的作用機(jī)制Fig 2 Prevention mechanism of Schisandra chinensis on AD

    五味子通過(guò)PI3K/Akt和MAPKs信號(hào)通路激活CREB后:可以促進(jìn)GLUT表達(dá),減少Glu分泌,提高神經(jīng)元突觸可塑性;降低β-secretase活性,進(jìn)而抑制Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ25-35毒性蛋白生成、聚積;通過(guò)促進(jìn)Nrf2表達(dá),提高HO-1、NQO-1含量,提高SOD、CAT、GSH、GSH-Px等抗氧化酶活性,降低MDA、NO、NOS含量,改善氧化損傷;可以激活SIRT1受體,減少p53和p65表達(dá),從而緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng);還能抑制NF-κB表達(dá),下調(diào)NLRP1炎性小體,減少TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等炎癥因子生成,減輕炎癥反應(yīng)。

    CREB是神經(jīng)元中一種普遍存在的選擇性結(jié)合核蛋白,可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)、突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)、基因轉(zhuǎn)錄等過(guò)程,是短期記憶轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期記憶所必需的核心靶點(diǎn)。AD患者腦中CREB含量顯著降低,是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因。五味子可以提高CREB表達(dá),調(diào)節(jié)多個(gè)下游靶點(diǎn),進(jìn)而通過(guò)各途徑改善AD的病理變化,提高學(xué)習(xí)記憶能力,發(fā)揮防治AD的作用。因此,CREB可能是五味子防治AD作用機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn),這為五味子防治AD的作用機(jī)制研究提供了依據(jù)和參考。

    五味子中五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、五味子酮、α-異畢澄茄油烯均具有改善認(rèn)知功能障礙的活性,其中對(duì)五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素的研究較成熟,抗AD活性較強(qiáng);五味子中的五味子醇甲和五味子乙素含量高于近緣藥材南五味子,為五味子的典型成分,可考慮作為五味子防治AD的潛在質(zhì)量標(biāo)志物,為進(jìn)一步完善五味子的質(zhì)量分析評(píng)價(jià)體系提供參考。

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