低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能和性激素水平的影響

湯淑珍

作者單位： 438300 湖北省麻城市婦幼保健院婦產(chǎn)科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指在妊娠狀態(tài)下，連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)，多發(fā)生于孕早期12周以內(nèi)[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后反復(fù)清宮，可損傷子宮內(nèi)膜，增加宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可引起不孕[2]。黃體功能異常為該病發(fā)生的常見誘因。因此，臨床治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，以補(bǔ)充黃體酮為常用治療方案。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是基因缺陷、自身免疫異常、血液高凝、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、感染等多種因素綜合作用的結(jié)果[3]。因此，單用黃體酮治療，療效有限。低分子肝素鈉具有良好的抗凝血作用，可抑制機(jī)體激活抗凝血酶或凝血因子，阻斷體內(nèi)外凝血途徑，進(jìn)而使機(jī)體凝血機(jī)制始終處于正常運(yùn)行狀態(tài)[4]。既往有研究證實(shí)，黃體酮與低分子肝素鈉聯(lián)用對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，但對(duì)于聯(lián)合用藥方案對(duì)患者性激素及炎性因子的影響的相關(guān)報(bào)道較少[5]。本研究觀察復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)用低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮治療的效果及對(duì)凝血功能和性激素水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年10月—2020年10月湖北省麻城市婦幼保健院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者60例，根據(jù)病床尾號(hào)的單雙數(shù)分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組30例。聯(lián)合組年齡22～40(29.13±1.41)歲；體質(zhì)量45～63(51.39±3.47)kg；孕周4～9(5.12±0.33)周；孕次2～6(3.65±0.56)次；流產(chǎn)次數(shù)2～4(2.68±0.43)次。對(duì)照組年齡23～39(28.06±1.35)歲；體質(zhì)量44～65(52.05±3.51)kg；孕周4～8(5.25±0.49)周；孕次2～5(3.52±0.43)次；流產(chǎn)次數(shù)2～5(2.89±0.35)次。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理要求，且獲得批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：流產(chǎn)次數(shù)≥2次；無藥物過敏史；入院時(shí)意識(shí)清醒，認(rèn)知正常；患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；合并先天性子宮發(fā)育異常者；合并肝腎等重要器官器質(zhì)性障礙者；合并患自身免疫抑制性疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn))每次100 mg口服，每天2次；葉酸片(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn))10 mg口服，每天1次；維生素E軟膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn))每次100 mg口服，每天3次，持續(xù)用藥至孕12周末。 聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用低分子量肝素鈉注射液(吉林華康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))每次5 000 IU/kg皮下注射，每天1次，持續(xù)用藥至孕12周末。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 凝血功能：于治療前后晨起抽取患者肘靜脈血5 ml，離心取上清液，4 ℃冷藏。使用邁瑞全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀CL-6000i(邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司)測定凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及纖維蛋白原(Fib)水平。檢測方法：化學(xué)發(fā)光分析法。希森美康全自動(dòng)凝血分析儀CS-5100(江蘇鴻恩醫(yī)療器械有限公司)測定組織纖維溶酶原激活物(t-PA)、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平。檢測方法：ELISA法。試劑盒由同一公司提供，按照說明書操作。

1.4.2 性激素水平：使用美國貝克曼庫爾特全自動(dòng)生化分析儀DxC-600(美國貝克曼庫爾特有限公司)測定孕酮(P)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、血絨毛膜促性腺激素(HCG)水平。

1.4.3 炎性反應(yīng)：使用美國美國貝克曼庫爾特全自動(dòng)生化分析儀DxC-600測定血清白介素-10(IL-10)、γ-干擾素(IFN-γ)水平。檢測方法：ELISA法。

1.4.4 分娩結(jié)局：包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩、活產(chǎn)。

1.4.5 不良反應(yīng)：包括乳房脹痛、胃腸道不適、孕期出血。

2 結(jié) 果

2.1 凝血功能比較 治療前，2組患者各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組PT、APTT較治療前延長，F(xiàn)ib、PAI-1水平較治療前降低，t-PA水平較治療前升高，且聯(lián)合組上述指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 對(duì)照組與聯(lián)合組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.2 性激素水平比較 治療前，2組患者各項(xiàng)性激素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組P、E2、HCG水平較治療前升高，F(xiàn)SH水平較治療前降低，且聯(lián)合組升高/降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與聯(lián)合組治療前后性激素水平比較

2.3 炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，2組患者IL-10、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IL-10水平較治療前升高、IFN-γ水平較治療前降低，且聯(lián)合組升高/降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組與聯(lián)合組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4 分娩結(jié)局比較 聯(lián)合組流產(chǎn)率、早產(chǎn)率低于對(duì)照組，聯(lián)合組足月分娩率、活產(chǎn)率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 對(duì)照組與聯(lián)合組分娩結(jié)局比較 [例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組與對(duì)照組用藥后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.33% vs. 6.67%，χ2=0.185，P=0.671)，見表5。

表5 對(duì)照組與聯(lián)合組用藥不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可累及子宮及生殖道，影響患者再生育能力，給患者造成較大的身心負(fù)擔(dān)，影響其家庭關(guān)系[6]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)致病因素復(fù)雜，常見的有生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染、染色體異常、免疫功能異常等。臨床治療應(yīng)在明確病因的基礎(chǔ)上，對(duì)癥治療。其中，黃體酮分泌不足、機(jī)體凝血功能異常是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常見病因[7]。因此，針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，通過口服或皮下注射補(bǔ)充黃體酮數(shù)量，可促進(jìn)卵泡發(fā)育，刺激機(jī)體黃體功能恢復(fù)，促進(jìn)子宮腺體、血管增生，發(fā)揮安胎作用。但受限于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的多種致病因素影響，單用黃體酮療效有限[8]。本研究在黃體酮的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉治療，觀察復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果，并分析聯(lián)合用藥對(duì)患者凝血功能、性激素水平及炎性反應(yīng)的影響，旨在明確復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的最優(yōu)治療方案，以改善患者妊娠結(jié)局，為臨床提供數(shù)據(jù)參考。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組PT、APTT長于對(duì)照組，t-PA水平高于對(duì)照組，聯(lián)合組Fib、PAI-1水平低于對(duì)照組。提示低分子肝素鈉與黃體酮聯(lián)合使用，在改善患者凝血功能方面優(yōu)勢突出。凝血系統(tǒng)紊亂可引起內(nèi)膜血管血運(yùn)障礙，減少對(duì)胎盤、細(xì)胞的血液滋養(yǎng)，引起胚胎生長發(fā)育障礙，而血液長期高凝狀態(tài)，可增強(qiáng)血管局部的氧化應(yīng)激，加劇T淋巴細(xì)胞對(duì)局部胎盤組織的浸潤，損傷胚囊，引發(fā)流產(chǎn)[9-10]。低分子肝素鈉是臨床常用的抗凝藥物，具有抗Ⅹa活性，避免動(dòng)靜脈血栓形成，但對(duì)血小板聚集、Fib與血小板結(jié)合幾乎無影響，在發(fā)揮抗栓作用的同時(shí)，出血的傾向相對(duì)較小，保胎效果明顯[11]。低分子肝素鈉用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，可調(diào)節(jié)血液循環(huán)，緩解子宮及臍靜脈痙攣。與黃體酮聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，在改善機(jī)體凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上，促進(jìn)黃體功能恢復(fù)，進(jìn)而降低流產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局[12]。

在淋巴系統(tǒng)中，Th1淋巴細(xì)胞由IL-2、IFN-γ、TNF-α等因子構(gòu)成，可增強(qiáng)機(jī)體超敏反應(yīng)，加重機(jī)體炎性反應(yīng)損傷。而Th2淋巴細(xì)胞中的IL-10、IL-4等因子則可抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞功能[13]。本研究顯示，聯(lián)合組IL-10水平高于對(duì)照組，其IFN-γ水平低于對(duì)照組。提示聯(lián)合用藥方案可減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。分析原因：低分子肝素鈉可抑制部分T淋巴細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)人體免疫，促進(jìn)受精卵著床。與黃體酮聯(lián)合使用，在抑制血凝的基礎(chǔ)上，可平衡Th1與Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕因過度補(bǔ)體引起的局部炎性反應(yīng)損傷，抑制細(xì)胞黏附因子分泌，有效控制氧自由基活性，進(jìn)一步增強(qiáng)子宮的供血、供氧能力，還可刺激滋養(yǎng)細(xì)胞活性，加速其增殖，加大血液灌注量，有效保護(hù)胚囊生長發(fā)育[14-15]。

性激素水平的高低與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系密切。本研究中，聯(lián)合組P、E2、HCG水平與足月分娩率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，F(xiàn)SH水平與流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均低于對(duì)照組。與肖育紅等[16]研究結(jié)果相符。表明聯(lián)合用藥方案在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善分娩結(jié)局。分析原因：黃體酮可直接作用于子宮，加速子宮血氧循環(huán)，避免母體產(chǎn)生免疫排斥，還可抑制子宮興奮性，減少其收縮。與低分子肝素鈉聯(lián)合使用，在改善患者凝血功能，抑制炎性因子活性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提升胚胎對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的耐受能力，改善組織微循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體性激素水平維持正常狀態(tài)，發(fā)揮保胎作用。但本研究所選樣本量較少，且尚未完全明確聯(lián)合用藥對(duì)調(diào)節(jié)性激素的具體作用機(jī)制，有待進(jìn)一步深入驗(yàn)證。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)用低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮治療效果確切，可有效改善患者凝血功能，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)性激素水平，改善分娩結(jié)局，且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。