小劑量阿司匹林預(yù)防治療對(duì)血管緊張素敏感的初孕婦發(fā)生妊娠高血壓和先兆子癇的影響

鐘麗莉，溫素玲

作者單位： 364000 福建省龍巖市，福建省龍巖人民醫(yī)院產(chǎn)科

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇及妊娠高血壓與產(chǎn)婦的血栓素之間存在相關(guān)性，血栓素由血小板及胎盤(pán)生成，有活化血小板、收縮血管及加快子宮—胎盤(pán)動(dòng)脈血栓形成的作用，這也被認(rèn)為是引發(fā)先兆子癇及妊娠高血壓的主要致病因素[1]。臨床上為有效預(yù)防初孕婦先兆流產(chǎn)及妊娠高血壓，主要采用藥物預(yù)防，而針對(duì)血管緊張素敏感的孕婦，常規(guī)用藥方法難以取得理想效果，因此為保障孕婦安全，則需要尋找一種更有效的預(yù)防用藥手段[2]。本研究觀察小劑量阿司匹林預(yù)防治療對(duì)血管緊張素敏感的初孕婦發(fā)生妊娠高血壓合先兆子癇的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2019年12月—2021年1月福建省龍巖人民醫(yī)院收治的對(duì)血管緊張素敏感的初孕婦76例，根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組38例。試驗(yàn)組年齡23～34(28.59±2.51)歲；平均孕周(18.86±0.87)周；受教育時(shí)間9～15(12.37±1.06)年。對(duì)照組年齡22～34(28.61±2.55)歲；平均孕周(18.79±0.81)周；受教育時(shí)間9～14(12.29±1.14)年。2組孕婦臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行比較。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)核準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦及家屬知情并自愿參與本次研究；(2)初孕婦；(3)血管緊張素敏感孕婦；(4)對(duì)藥物干預(yù)的依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多次妊娠孕婦；(2)對(duì)藥物已知成分過(guò)敏孕婦；(3)接受過(guò)其他藥物干預(yù)者；(4)各種原因中途退出者；(5)有心血管疾病病史者；(6)合并其他重要器官功能障礙孕婦。

1.3 治療方法 2組孕婦均于孕20周開(kāi)始接受藥物治療，對(duì)照組給予鹽酸拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司生產(chǎn))每次100 mg口服，每天2次，療程8周。試驗(yàn)組則予小劑量阿司匹林腸溶片(北京海德潤(rùn)制藥有限公司生產(chǎn))每次25 mg口服，每天2次，療程8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組孕婦治療前后血壓、24 h尿蛋白定量，先兆子癇與妊娠高血壓發(fā)生率，分娩期間出血量及不良妊娠結(jié)局(胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、產(chǎn)后出血、羊水渾濁等)發(fā)生情況。治療前后采用維樂(lè)高手腕式電子血壓計(jì)家用血壓儀(型號(hào)SN3076)檢測(cè)收縮壓、舒張壓；取孕婦24 h尿液樣本，經(jīng)Esbach定量法檢測(cè)24 h尿蛋白定量。

2 結(jié) 果

2.1 血壓和24 h尿蛋白定量比較 治療前，2組收縮壓、舒張壓和24 h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組收縮壓、舒張壓和24 h尿蛋白定量均較治療前下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后血壓和24 h尿蛋白定量比較

2.2 先兆子癇與妊娠高血壓發(fā)生率比較 試驗(yàn)組先兆子癇與妊娠高血壓發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.537，P=0.028；χ2=4.547，P=0.033)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組先兆子癇與妊娠高血壓發(fā)生率比較 [例(%)]

2.3 分娩期間出血量比較 試驗(yàn)組分娩期間出血量為(235.21±25.69)ml，少于對(duì)照組的(274.03±30.29)ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.025，P<0.001)。

2.4 不良妊娠結(jié)局比較 試驗(yàn)組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為13.16%，對(duì)照組總發(fā)生率為18.42%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.396，P=0.529)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組不良妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

3 討 論

妊娠高血壓及先兆性子癇都被認(rèn)為是引發(fā)不良妊娠結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素，臨床上主要采用綜合手段降低上述病癥的發(fā)生率，包括科學(xué)護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及用藥支持等。根據(jù)現(xiàn)有的研究可知，引發(fā)妊娠高血壓及先兆子癇的危險(xiǎn)因素較多，其中孕期血管舒張、血流阻力下降等均與母胎所分泌的舒張血管因子前列環(huán)素及縮血管因素相關(guān)，產(chǎn)婦發(fā)生先兆子癇或妊娠高血壓期間，會(huì)發(fā)現(xiàn)縮血管因子占比增大，在這種失衡的狀態(tài)下降量會(huì)造成患者對(duì)血管緊張素的敏感性增高，這也時(shí)指導(dǎo)臨床用藥的重要依據(jù)[3]。

阿司匹林作為脂肪酸環(huán)氧合酶不可逆乙酰化及滅活作用而抑制前列腺素合成的藥物，導(dǎo)致縮血管因子、前列環(huán)素等物質(zhì)的生成受到抑制。在臨床上阿司匹林具有廣闊的應(yīng)用前景，產(chǎn)婦用藥后0.5～2.0 h內(nèi)達(dá)到血藥峰值，在吸收過(guò)程中會(huì)快速的被胃黏膜、血漿、紅細(xì)胞等分解，在水解后所形成的水楊酸能夠在短時(shí)間內(nèi)分布到全身并發(fā)揮其藥理作用[4]。大劑量的阿司匹林可能導(dǎo)致血藥濃度快速上升并引發(fā)中毒，不滿(mǎn)足產(chǎn)婦的干預(yù)要求，因此臨床上對(duì)于產(chǎn)婦均選擇小劑量的用藥方法。對(duì)于產(chǎn)婦而言，因?yàn)檠“瀛h(huán)氧合酶對(duì)阿司匹林的敏感性更高，在產(chǎn)婦用藥治療結(jié)束后能夠更有效抑制前列腺素等物質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)有的研究可發(fā)現(xiàn)，孕婦在臨床治療期間，阿司匹林的用藥量為50～150 mg/d時(shí)，即可降低血小板血栓素的分泌，逐漸平衡縮血管因子與前列環(huán)素的數(shù)量，因此在臨床上能夠取得滿(mǎn)意的效果[5]。結(jié)合本研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組產(chǎn)婦在接受小劑量阿司匹林治療后，患者所取得的臨床治療效果更滿(mǎn)意。治療8周后，2組收縮壓、舒張壓和24 h尿蛋白定量均較治療前下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組；試驗(yàn)組先兆子癇與妊娠高血壓發(fā)生率均低于對(duì)照組(2.63% vs. 21.05%，7.89% vs. 26.32%)；試驗(yàn)組分娩期間出血量為(235.21±25.69)ml，少于對(duì)照組的(274.03±30.29)ml；2組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

妊娠高血壓被認(rèn)為是嚴(yán)重影響母嬰安全的重要因素，根據(jù)當(dāng)前的調(diào)查結(jié)果顯示，全世界每年有超過(guò)5萬(wàn)的孕婦因?yàn)槿焉锔哐獕杭安l(fā)癥死亡，妊娠高血壓的發(fā)病原因復(fù)雜，為有效預(yù)防本病癥的發(fā)生，在臨床上需要結(jié)合孕婦的實(shí)際情況進(jìn)行合理用藥[6]。本文分析了小劑量阿司匹林在臨床上的應(yīng)用價(jià)值，證實(shí)該藥物具有滿(mǎn)意效果，分析原因：阿司匹林能夠改善孕婦的血液高凝狀態(tài)，可有效預(yù)防血栓的形成，進(jìn)而降低妊娠高血壓的發(fā)病率。阿司匹林可改善內(nèi)皮來(lái)源的前列環(huán)素的環(huán)氧化酶抑制性，改善兩者之間的不平整狀態(tài)，對(duì)于血管緊張素敏感的初孕婦，在妊娠20周左右時(shí)接受阿司匹林治療8周后可將血栓素維持在穩(wěn)定水平，進(jìn)而降低疾病發(fā)生率，是一種科學(xué)的用藥方法。李劍蘭[7]研究結(jié)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以降低高危產(chǎn)婦的妊娠高血壓輕度、中度與重度的發(fā)生率，這一結(jié)果說(shuō)明阿司匹林可以降低妊娠高血壓的發(fā)生率，與本研究結(jié)果相符。

先兆子癇也是產(chǎn)科不容忽視的病癥，是指妊娠24周左右，在高血壓及尿蛋白異?；A(chǔ)上，產(chǎn)婦出現(xiàn)的上腹不適、惡心嘔吐、頭暈等一系列癥狀。本研究證明小劑量阿司匹林在臨床上可以降低先兆子癇的發(fā)病率。從發(fā)病原因來(lái)看，先兆子癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與產(chǎn)婦炎性反應(yīng)免疫過(guò)度激活、氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮損傷、胎盤(pán)—子宮動(dòng)脈血管重鑄等存在相關(guān)性。其中產(chǎn)婦的胎盤(pán)—子宮動(dòng)脈血管重鑄等一般會(huì)在孕16～18周完成，若重鑄過(guò)程中出現(xiàn)異常，將會(huì)造成胎盤(pán)血流灌注不足，引發(fā)嚴(yán)重的母體炎性反應(yīng)，最終發(fā)病。根據(jù)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的研究，早在1985年，LANCET雜志上發(fā)布了阿司匹林預(yù)防子癇的報(bào)報(bào)道，認(rèn)為孕婦在孕12～14周服用阿司匹林有助于降低先兆子癇的發(fā)生率，并降低圍生兒的病死率；同時(shí)美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，先兆子癇高危產(chǎn)婦在低劑量阿司匹林治療后，能夠降低先兆子癇的發(fā)病率，這與本文的研究結(jié)果相同[8]。

在阿司匹林臨床用藥期間，小劑量的阿司匹林可以取得理想的效果，本研究中患者的用藥量控制在50 mg/d，但也有研究認(rèn)為阿司匹林的理想用藥量為100 mg/d，但為有效控制用藥量，因此可將50 mg作為每天最佳的用藥量。

從藥物的安全性來(lái)看，阿司匹林是臨床上的一種常見(jiàn)藥物，具有安全性高的優(yōu)點(diǎn)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、凝血功能障礙等，尤其是長(zhǎng)期用藥后可能會(huì)引發(fā)多種癥狀，例如對(duì)于長(zhǎng)期使用阿司匹林后可能導(dǎo)致胎兒的發(fā)育異常，而在本次研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能與本次研究中的小劑量用藥有關(guān)[9]。同時(shí)為取得更理想的干預(yù)效果，孕期產(chǎn)婦在接受阿司匹林治療后，還需要醫(yī)護(hù)人員對(duì)藥物的安全性進(jìn)行檢測(cè)，需要檢測(cè)的內(nèi)容包括：(1)母體的出血征兆與臨床癥狀等；(2)開(kāi)展血小板計(jì)數(shù)及凝血系統(tǒng)監(jiān)測(cè)；(3)使用多普勒彩超技術(shù)監(jiān)測(cè)臍動(dòng)脈血流等；(4)采用超聲檢測(cè)的方法觀察胎兒的生長(zhǎng)及羊水變化；(5)做好產(chǎn)時(shí)與產(chǎn)后監(jiān)護(hù)，主動(dòng)預(yù)防產(chǎn)后出血等問(wèn)題發(fā)生。同時(shí)本文研究也存在一定的不足，所選擇的產(chǎn)婦均為本地案例，在病例的選擇上可能受到地域因素的影響；對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后缺乏必要的長(zhǎng)期檢測(cè)，對(duì)阿司匹林的遠(yuǎn)期療效無(wú)法進(jìn)行有效判斷。因此為有效解決上述問(wèn)題，在未來(lái)研究中將會(huì)進(jìn)一步拓展病例的采集范圍，并做好產(chǎn)婦的遠(yuǎn)期用藥檢測(cè)，最終為更好地指導(dǎo)臨床用藥實(shí)踐提供支持。本研究結(jié)果中，試驗(yàn)組患者不良妊娠結(jié)局與對(duì)照組并無(wú)明顯差異，可見(jiàn)使用阿司匹林并未增加患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)，具有較高安全性。但由于本研究樣本數(shù)量較少，未來(lái)還需要擴(kuò)大樣本，從母體安全性和胎兒安全性?xún)蓚€(gè)方面討論阿司匹林治療安全性。

根據(jù)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生指南顯示，高危因素孕婦從12周起至分娩當(dāng)日，每天給予阿司匹林75 mg口服治療。但長(zhǎng)時(shí)間使用阿司匹林將增加腎損害、肝損害及心臟毒性等不良反應(yīng)[10]。使用阿司匹林治療期間必須密切觀察不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停藥。但在我國(guó)關(guān)于阿司匹林的用藥時(shí)間尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。目前臨床上普遍認(rèn)同，于16周前給予小劑量阿司匹林對(duì)妊娠高血壓等高危疾病有預(yù)防作用。小劑量阿司匹林對(duì)于妊娠高血壓和先兆子癇具有一定預(yù)防作用，在臨床應(yīng)用上必須重視用藥時(shí)機(jī)，提高預(yù)防效果。同時(shí)需要嚴(yán)格控制用藥劑量，并監(jiān)護(hù)產(chǎn)婦用藥后的不良反應(yīng)，及時(shí)停藥，避免造成安全威脅，保障阿司匹林臨床治療的安全性。未來(lái)還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本探討用藥時(shí)機(jī)和安全性，用于臨床指導(dǎo)。

綜上所述，針對(duì)血管緊張素敏感的初孕婦采用小劑量阿司匹林用藥治療具有可行性，該藥物對(duì)于降低妊娠高血壓及先兆子癇發(fā)病率的意義重大，也可減少產(chǎn)婦分娩過(guò)程中的出血量，滿(mǎn)足臨床用藥干預(yù)要求，值得做進(jìn)一步推廣。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。