不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙硫氧嘧啶治療老年甲狀腺功能亢進的效果分析

景正軍 孫圣梅

甲狀腺功能亢進簡稱甲亢，不僅病因復雜，病程較長，還會影響患者糖脂代謝平衡，進而引發(fā)多種并發(fā)癥。當下，針對老年甲狀腺功能亢進，臨床主要以丙硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物或以地塞米松為代表的糖皮質(zhì)激素類藥物治療為主，然而單一藥物治療周期較長，治療進程緩慢，且對于心功能異常等現(xiàn)象的改善效果不夠突出[1-2]。因此，探索抗甲狀腺藥物或糖皮質(zhì)激素類藥物及其使用不同劑量的聯(lián)合治療效果，進而得出更加經(jīng)濟、有效的藥物治療方案成為老年甲狀腺功能亢進的臨床研究熱點。現(xiàn)下國內(nèi)雖然已出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗甲狀腺藥物的相關(guān)用藥方案，但對于糖皮質(zhì)激素的安全使用劑量仍缺少佐證[3-4]。鑒于此，公安縣人民醫(yī)院特對2021 年6 月-2022 年6 月收治的66 例老年甲狀腺功能亢進患者進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2021 年6 月-2022 年6 月收治的66 例老年甲狀腺功能亢進患者，按照隨機數(shù)字表法分為研究組（33 例）和對照組（33 例），納入標準：（1）年齡≤65 歲，且符合文獻[5]《美國甲狀腺協(xié)會/美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會甲亢診療指南介紹》中的相關(guān)標準，即持續(xù)性心跳過快，且出現(xiàn)房性期前收縮、房顫等現(xiàn)象；多飲多食、食欲亢進、多便腹瀉、體重減輕；出現(xiàn)焦慮、失眠、煩躁、易怒等情緒，且注意力難以集中；存在皮膚變薄、異常光滑細膩、毛發(fā)易斷或脫落，以及手抖、多汗等癥狀，且多數(shù)伴有甲狀腺腫大；伴有眼球突出、瞼裂增寬、視力下降、肌肉進行性無力、頭暈頭痛等癥狀；甲狀腺超聲檢查顯示甲狀腺動脈血流速度增快。（2）未進行過系統(tǒng)性的、針對性的治療恢復，且無研究中相關(guān)藥物過敏史。排除標準：（1）合并認知功能障礙及其他精神疾病。（2）臨床資料缺失，不配合研究，態(tài)度極差者或研究過程中退出?；颊呒凹覍僦獣圆⒑炗喼橥鈺?，且該研究已經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均使用丙硫氧嘧啶進行治療，對照組加用大劑量糖皮質(zhì)激素（地塞米松），研究組則加用小劑量糖皮質(zhì)激素（地塞米松），兩組治療周期均為8 周，研究期間，兩組均給予常規(guī)治療，包括休息、限鈉和利尿等，同時在進行對比研究前3 d 起，均停用其他β 受體阻滯劑、抗甲狀腺和碘劑藥物，以排除其他藥物干擾。研究期間，兩組均使用丙硫氧嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31021082，規(guī)格：50 mg/片）進行治療，初始劑量100 mg/次，2 周后可根據(jù)患者病情輕重酌情減少用量，最低藥量為25 mg/次，3 次/d。在此基礎上，對照組加用大劑量地塞米松注射液（生產(chǎn)廠家：成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H51020513，規(guī)格：0.5 mL∶2.5 mg）25 mg/d，溶于200 mL 10%葡萄糖溶液進行靜脈滴注，1 次/d，4 周內(nèi)逐漸減為15 mg/d 地塞米松溶于200 mL 10%葡萄糖溶液靜脈滴注。研究組則加用小劑量地塞米松注射液15 mg/d，溶于200 mL 10% 葡萄糖溶液進行靜脈滴注，1 次/d，4 周內(nèi)逐漸減為8 mg/d 地塞米松溶于200 mL 10%葡萄糖溶液靜脈滴注。兩組服藥期間需保持適當運動量，并禁食燥辣油膩、生冷海鮮等食品。

1.3 觀察指標與評價標準（1）血流動力學指標：治療前1 d 與治療結(jié)束后1 d 分別對兩組平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）進行評估。（2）藥物不良反應：觀察并記錄兩組治療期間發(fā)生的藥物不良反應，主要包括低血壓、肝功能損傷、皮疹等現(xiàn)象。（3）糖脂代謝指標：兩組分別于治療前1 d 與治療結(jié)束后1 d 清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL，離心后分離血漿，得出血清樣本，并由專業(yè)醫(yī)師使用血糖儀測定兩組空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平，并對血清樣本采取兩點終點法測定總膽固醇（total cholesterol，TC）水平[6]。（4）甲狀腺激素指標：選取上述血清樣本，采用全自動電化學發(fā)光分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，UniCel DxI800 型）和血清甲狀腺激素試劑盒（上海舒話生物科技有限公司，兔促甲狀腺激素ELISA 試劑盒）進行甲狀腺功能指標的檢測，主要包括甲狀腺激素（thyroxine，T4）和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平[7]。（5）療效評價：治療結(jié)束，患者心律失常、甲狀腺腫大等癥狀消失，且ACTH 水平減少≥35%，即為顯效；患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，且ACTH 水平減少＜35%但≥10%則為有效；患者臨床癥狀無改善，且ACTH 水平減少＜10%或增加則為無效[8]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理 以SPSS 22.0 軟件分析，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男20 例，女13 例，平均年齡（58.40±1.80）歲，平均病程（2.70±0.14）個月；研究組男19 例，女14 例，平均年齡（57.80±1.70）歲，平均病程（2.73±0.15）個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率對比 研究組治療總有效率高于對照組（χ2=5.280，P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療總有效率對比[例（%）]

2.3 兩組藥物不良反應對比 研究組低血壓、肝功能損傷、皮疹等藥物不良反應發(fā)生率低于對照組（χ2=8.451，P＜0.05），見表2。

表2 兩組藥物不良反應對比[例（%）]

2.4 兩組血流動力學指標對比 治療前，兩組MAP 及HR 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組MAP 及HR 均有所好轉(zhuǎn)，研究組MAP及HR 均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血流動力學指標對比（）

表3 兩組血流動力學指標對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組糖脂代謝指標對比 治療前，兩組FPG、TC 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組均有所好轉(zhuǎn)，且研究組FPG 水平低于對照組，TC 水平高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組糖脂代謝指標對比[mmol/L，（）]

表4 兩組糖脂代謝指標對比[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組甲狀腺功能指標對比 治療前，兩組ACTH 與T4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組均有所下降，且研究組ACTH 與T4水平均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組甲狀腺功能指標對比（）

表5 兩組甲狀腺功能指標對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

甲狀腺功能亢進發(fā)病主要是患者體內(nèi)甲狀腺腺體自身分泌產(chǎn)生的甲狀腺激素過多導致，并且由于甲狀腺功能亢進多發(fā)于老年人，同時常合并冠心病、高血脂等基礎代謝類疾病，所以目前國內(nèi)主要依靠藥物治療控制老年甲狀腺功能亢進患者的各項體征指標，方法雖便捷安全，但對于單一或聯(lián)合藥物的臨床療效卻有著較高要求[9-10]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，甲狀腺激素分泌過多引起甲狀腺功能亢進的同時還會不可避免地引發(fā)患者多種代謝失衡[11]。首先，由于甲亢患者正處于代謝異常高水平狀態(tài)，一方面會大幅度提高食欲，另一方面還會增加腸道對于糖分的吸收，從而升高血糖，并且高代謝狀態(tài)還會影響患者脂肪氧化分解速率，致使其在大量進食的情況下依舊會出現(xiàn)血脂水平降低，身形消瘦等情況。其次，老年患者受到甲狀腺功能亢進刺激，還會出現(xiàn)多種應激反應，包括心率、血壓、血氧等指標變化，同時甲狀腺激素帶動腎上腺素和ACTH 過量分泌，最終導致患者心肌細胞基質(zhì)改變，心肌收縮力升高，增加心臟負荷[12-13]。所以在過往老年甲狀腺功能亢進的臨床治療中，能夠抑制甲狀腺激素分泌，從根本上調(diào)節(jié)患者糖脂代謝，并提高心功能指標的抗甲狀腺激素藥物被認為是緩解老年患者病癥的良好藥物選擇[14]?；诖死砟睿瑥埱锷萚15]在研究中提出使用丙硫氧嘧啶治療老年甲狀腺功能亢進。丙硫氧嘧啶是典型抗甲狀腺激素藥物，能夠有效降低甲狀腺內(nèi)過氧化酶活性，并以此抑制酪氨酸碘化和偶聯(lián)表現(xiàn)，充分發(fā)揮抗甲狀腺激素分泌作用，不僅可以有效緩解患者甲狀腺功能異常狀態(tài)，還能夠減輕甲狀腺激素過度對糖脂代謝平衡的影響，促進代謝平衡和胰島、腸道及肝腎功能的改善[16-17]。不過孫曉鷗[18]也在研究中指出，丙硫氧嘧啶雖然關(guān)于老年甲狀腺功能亢進的降激素和糖脂調(diào)節(jié)效果較好，但其對于患者心率平穩(wěn)程度的影響效果不佳，且使用中出現(xiàn)皮疹、低血壓、肝功能損傷等藥物不良反應風險較大，此外，長期使用下患者耐藥性和甲亢復發(fā)率也會隨之升高，進而拉長藥物治療周期。為此，李志平等[19]提出糖皮質(zhì)激素（地塞米松）聯(lián)合丙硫氧嘧啶治療老年甲狀腺功能亢進的方案設想。地塞米松作為糖皮質(zhì)激素的典型代表，能夠抑制機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生甲狀腺激素，減少甲狀腺激素分泌，同時促進血液循環(huán)系統(tǒng)中有害物質(zhì)與甲狀腺激素的排出，進而從免疫系統(tǒng)與分泌和代謝的角度出發(fā)達到控制甲狀腺激素水平的目的[20]。此外，糖皮質(zhì)激素在減少甲狀腺激素分泌的同時，不會產(chǎn)生負性肌力等效果。不過長時間大劑量的糖皮質(zhì)激素價格昂貴，且出現(xiàn)藥物不良反應風險較高，多數(shù)患者家庭難以承受，因此，李志平等[19]提出將小劑量地塞米松與丙硫氧嘧啶聯(lián)合應用于老年甲狀腺功能亢進治療的設想，在保證治療效果相近的基礎上，調(diào)整藥物劑量以達到降低治療費用，保證安全性的目的。周鳳燕等[21]也認為，既然地塞米松已經(jīng)通過免疫系統(tǒng)減少甲狀腺激素分泌，從分泌源頭起到改善效果，同時促進甲狀腺激素的代謝排出，那對于現(xiàn)有甲狀腺激素的調(diào)節(jié)則可以通過小劑量糖皮質(zhì)激素來實現(xiàn)，大劑量的藥物使用不僅存在療效與治療費用過剩的概率，還會因累積血藥濃度過高，增加不良反應的發(fā)生風險，并且就長期恢復來看，大劑量地塞米松與丙硫氧嘧啶的聯(lián)合使用還會帶來較高的藥物耐受性與依賴性，所以在聯(lián)合治療方案中保證治療效果的前提下，小劑量地塞米松的替代則可以更好地避免以上問題的發(fā)生。就本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對照組，藥物不良反應發(fā)生率低于對照組，并且研究組ACTH、T4等甲狀腺功能指標與FPG、TC 等糖脂代謝水平均得到改善，進一步說明小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙硫氧嘧啶對于甲狀腺功能的改善效果更加顯著，能夠在降低甲狀腺激素影響的基礎上，實現(xiàn)糖脂代謝的平衡調(diào)節(jié)。此外，研究組MAP、HR等血流動力學指標均低于對照組，也表明在小劑量糖皮質(zhì)激素與丙硫氧嘧啶的聯(lián)合使用下，患者腎上腺素和ACTH 分泌減少，心臟負荷降低，其心率過快和心律不齊程度也得到緩解，最大程度上改善老年甲狀腺功能亢進對于心功能的不良影響。由此可見，針對老年甲狀腺功能亢進，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙硫氧嘧啶的治療方案可以更好地改善患者心功能和腎功能的恢復與發(fā)揮，且能減少因藥物而帶來的毒副反應，治療效果更為高效和安全。但受限于本研究樣本數(shù)量和隨訪時間，后續(xù)仍需深入探索小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙硫氧嘧啶治療老年甲狀腺功能亢進的臨床效果及影響。

綜上所述，小劑量糖皮質(zhì)激素與丙硫氧嘧啶的聯(lián)用對老年甲狀腺功能亢進的治療效果顯著，能夠有效改善甲狀腺功能與糖脂代謝水平，安全性較高。