5種腫瘤標(biāo)志物在食管鱗癌患者血清中的表達(dá)及對預(yù)后的影響分析*

韓 雙，郭曉波，翟華麗，楊瑞利

1.陜西省西安長安醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710016；2.陜西省西安中心醫(yī)院血液科，陜西西安 710000；3.陜西省西安經(jīng)開婦幼醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710000

食管鱗癌為臨床常見惡性腫瘤。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，該病早期無典型臨床表現(xiàn)，確診時(shí)往往已發(fā)展為中晚期階段[1]。據(jù)臨床調(diào)查，中晚期階段的食管鱗癌患者5年生存率為10%～20%[2]。即便實(shí)施手術(shù)治療，仍具有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能。因此，尋找診斷效能高的食管鱗癌早期篩查指標(biāo)顯得十分必要，也一直是臨床研究的重點(diǎn)。有研究顯示，監(jiān)測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)水平變化能為臨床診斷胃癌提供參考[3]。也有相關(guān)研究報(bào)道，觀察鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平變化能為治療效果評估提供指導(dǎo)[4]。但目前關(guān)于這些指標(biāo)在食管鱗癌患者中表達(dá)及與預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。田此，本研究選取152例食管鱗癌患者作為研究對象，探討CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA在食管鱗癌患者血清中的表達(dá)及對預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2019年5月于西安長安醫(yī)院接受治療且隨訪至2022年5月的152例食管鱗癌患者作為觀察組，且根據(jù)患者隨訪期間是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡分為預(yù)后良好組(n=107)與預(yù)后不良組(n=45)；同期按照1∶2配對選取76例健康體檢者為對照組。觀察組中男75例、女77例，平均年齡(45.36±2.78)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(24.02±2.14)kg/m2；對照組中男39例、女37例，平均年齡(45.41±2.74)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(24.08±2.11)kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有研究對象對本研究均知情同意，本研究經(jīng)西安長安醫(yī)院倫理委員會審批通過。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[5]中關(guān)于食管鱗癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為食管鱗癌；(2)初次診斷為食管鱗癌；(3)認(rèn)知功能正常；(4)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)身體健康；(2)年齡>18歲；(3)認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有精神障礙性疾?。?2)合并其他惡性腫瘤；(3)患有嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.2方法 采集所有研究對象靜脈血5 mL(對照組于體檢時(shí)，觀察組于入院時(shí)、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月)，3 000 r/min離心15 min，分離血清待檢。采用化學(xué)發(fā)光法，選擇新產(chǎn)業(yè)4000plus全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑測定血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對照組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平比較 觀察組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平比較

2.2預(yù)后不良組與預(yù)后良好組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平比較 治療后3個(gè)月，預(yù)后不良組與預(yù)后良好組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月，預(yù)后不良組的血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。預(yù)后良好與預(yù)后良好組治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平均低于治療前(P<0.05)。預(yù)后不良組治療后6個(gè)月血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA均高于治療后3個(gè)月(P<0.05)，見表2。

表2 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平比較

2.3血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA不同水平患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及病死率比較 分別以治療后6個(gè)月所有患者血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA水平的均值(5.20 ng/mL、4.70 pg/L、26.20 U/mL、6.70 U/mL、1.30 ng/mL)為截點(diǎn)，分為各指標(biāo)高水平組(>均值)、低水平組(≤均值)。CEA、SCCA、CYFRA21-1、CA199、CA724高水平組患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、病死率均高于相應(yīng)的低水平組(P<0.05)。見表3。

表3 血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA不同水平患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及病死率比較[n(%)]

續(xù)表3 血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA不同水平患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及病死率比較[n(%)]

2.4Logistic回歸分析 以預(yù)后為因變量(1=預(yù)后不良，2=預(yù)后良好)，以CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA為協(xié)變量，納入Logistic回歸模型中分析，結(jié)果顯示CYFRA21-1>5.20 ng/mL、CEA>4.70 pg/L、CA199>26.20 U/mL、CA724>6.70 U/mL、SCCA>1.30 ng/mL是食管鱗癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 Logistic回歸分析CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA對食管鱗癌患者預(yù)后的影響

2.5預(yù)測效能分析 ROC曲線分析顯示，血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.967、0.865、0.849、0.802、0.910。見圖1和表5。

圖1 血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后不良的ROC曲線

表5 血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后不良的效能分析

3 討 論

現(xiàn)階段，外科手術(shù)為治療食管癌的主要方法。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，食管癌手術(shù)治療后仍具有較高復(fù)發(fā)率，其中食管腺癌復(fù)發(fā)率高達(dá)50.00%，而食管鱗癌的復(fù)發(fā)率為34.00%～79.00%[6]。在此情況下尋找敏感指標(biāo)監(jiān)測食管鱗癌術(shù)后患者病情變化顯得十分重要，是改善預(yù)后和提高生存率的關(guān)鍵。CEA是一種以酸性糖蛋白為主要成分的腫瘤胚胎抗原[7]；CA199是一種以單涎酸神經(jīng)節(jié)苷脂形式存在的相對分子質(zhì)量為10 000的黏蛋白抗原[8]；CA724則是一種高分子糖蛋白[9]。在正常情況下，上述指標(biāo)水平極低，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生惡性病變時(shí)，食管鱗癌細(xì)胞會因增殖、生長使CEA、CA199、CA724等腫瘤相關(guān)抗原增加，并釋放入血，導(dǎo)致其水平顯著上調(diào)。在本研究結(jié)果中可見，食管鱗癌患者血清CEA、CA199、CA724水平顯著高于健康體檢者，提示CEA、CA199、CA724參與了食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展。方宏嬌等[10]研究也指出，CEA、CA199、CA724等指標(biāo)水平會隨著腫瘤組織分化程度、TNM分期及轉(zhuǎn)移而發(fā)生顯著改變，建議將其作為預(yù)后評估指標(biāo)。本研究以食管鱗癌患者隨訪期間是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡分為兩組，結(jié)果顯示治療后6個(gè)月預(yù)后不良組的CEA、CA199、CA724水平高于預(yù)后良好組，提示上述指標(biāo)可作為食管鱗癌患者預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)。

SCCA為腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型[11]，在正常情況下其水平極低，僅存在于鱗狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。但當(dāng)鱗狀細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，會促使SCCA合成增加，并釋放入血，導(dǎo)致血清SCCA水平顯著升高。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，SCCA水平的升高，不僅能抑制凋亡信號傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，并且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使其進(jìn)一步增殖，惡性程度增加，致使病情惡化[12]。本研究結(jié)果顯示，食管鱗癌患者的血清SCCA水平高于對照組，且治療后6個(gè)月預(yù)后不良組的血清SCCA水平高于預(yù)后良好組，由此可見，監(jiān)測SCCA水平變化能為臨床診斷及預(yù)后評估提供重要依據(jù)。CYFRA21-1是一種細(xì)胞角蛋白19可溶性片段，主要存在于上皮組織惡性腫瘤細(xì)胞之中[13-14]。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍酌讣せ顣r(shí)，可通過促使惡性上皮細(xì)胞降解，導(dǎo)致細(xì)胞角蛋白片段大量釋放入血[15-16]。陳安杰等[17]研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌患者的血清CYFRA21-1水平顯著高于健康體檢者，與本研究結(jié)果較為類似，說明CYFRA21-1參與了腫瘤組織惡變。鄒永妮等[18]研究也顯示術(shù)后CYFRA21-1高表達(dá)是影響結(jié)腸癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示血清CYFRA21-1高水平組的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、病死率顯著高于低水平組，并且在Logistic回歸模型中也可見，CYFRA21-1 高水平是食管鱗癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。故臨床應(yīng)提高警惕，通過監(jiān)測其水平變化及時(shí)評估患者預(yù)后。本研究通過ROC曲線分析顯示，血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后不良的AUC分別為0.967、0.865、0.849、0.802、0.910，提示這些指標(biāo)在食管鱗癌預(yù)后評估中具有較高的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，血清CYFRA21-1、CEA、CA199、CA724、SCCA在食管鱗癌患者血清中呈高表達(dá)，且其表達(dá)水平與預(yù)后密切相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測這些指標(biāo)水平可為及時(shí)發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良提供重要依據(jù)。