他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床效果觀察

邱琳蕊 張睿健 廖麗萍

福建龍巖人民醫(yī)院，福建省龍巖市 364000

腎病綜合征(NS)是臨床內(nèi)科一種常見(jiàn)疾病，亦是一組由各種腎臟相關(guān)疾病引起的臨床綜合征，患者主要伴有高脂血癥、蛋白尿以及水腫等臨床癥狀。難治性腎病綜合征(RNS)是一種特殊類(lèi)型的NS，具有復(fù)發(fā)率高、激素依賴(lài)以及激素抵抗等特點(diǎn)，發(fā)病率占NS的30%～40%[1]。目前，臨床治療NS常采取藥物療法，糖皮質(zhì)激素(GC)為常用藥物，具有一定療效，但長(zhǎng)期服用會(huì)使免疫力變差，對(duì)肝功能、腎功能造成不利影響，不利于預(yù)后[2]。他克莫司屬于一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有較強(qiáng)的免疫抑制效果[3]。有研究指出，治療難治性腎病綜合征采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司有助于改善患者腎功能、糖脂代謝水平以及腎損傷[4]。鑒于此，本研究對(duì)他克莫司聯(lián)合GC治療RNS的療效及對(duì)腎損傷標(biāo)志物產(chǎn)生的影響進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月—2021年8月在我院接受治療的68例RNS患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，對(duì)照組34例中，男20例，女14例，年齡20～69歲，平均年齡(44.35±6.75)歲；病程3～80個(gè)月，平均病程(41.32±5.98)個(gè)月。觀察組34例中，男21例，女13例，年齡21～70歲，平均年齡(45.02±7.02)歲；病程4～81個(gè)月，平均病程(42.07±6.05)個(gè)月。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均知情研究?jī)?nèi)容并簽署同意書(shū)。兩組基本資料比較基本相同(P>0.05)，可對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均滿足RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)精神狀態(tài)正常，意識(shí)清晰，可積極配合；(3)用藥依從性好；(4)具有較好的自我護(hù)理能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性NS者；(2)伴有惡性腫瘤者；(3)合并免疫系統(tǒng)者；(4)對(duì)本次研究藥物有禁忌證者；(5)有急慢性感染者。

1.2 方法 對(duì)照組用環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合GC治療：CTX(生產(chǎn)企業(yè)：Baxter Oncology GmbH；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20160467)0.8～1.0g溶于500ml生理鹽水中，靜脈注射，1次/月；潑尼松片(生產(chǎn)廠家：山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033023)，口服，初始服用劑量為1mg/(kg·d)，每日服用最大劑量不超過(guò)60mg，連續(xù)服用2個(gè)月后，每周減量10%，直到服用劑量減少至20mg/d，連續(xù)服用2個(gè)月，再每周減量10%，每天服用劑量不低于10mg，持續(xù)治療，共服用6個(gè)月。觀察組用他克莫司+GC方案，他克莫司(生產(chǎn)廠家：Astellas Ireland Co.Ltd；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150101)，囑咐患者餐前1h口服，服用劑量：0.1mg/(kg·d)；每月檢測(cè)他克莫司血藥濃度，依照血藥濃度結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，將血藥濃度控制在5～10ng/ml。GC服用方法與對(duì)照組一致；療程為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前與治療6個(gè)月后，早晨空腹取患者靜脈血3ml，放入含肝素抗凝管，使用德國(guó)艾本德公司生產(chǎn)的GT-10B型臺(tái)式多功能離心機(jī)按照5 000r/min，離心5min，分離出血清，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。(1)肝功能：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等。(2)腎功能：包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)以及24h尿蛋白定量等。(3)糖脂代謝水平：包括空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)以及總膽固醇(TC)等。(4)腎損傷標(biāo)志物：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者的視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、腎損傷分子-1(KIM-1)以及N-乙酰-β-D葡萄糖肌酐酶(NAG)等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。(5)不良反應(yīng)：主要包括感染、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎等。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能比較 治療前、后，兩組ALT、AST等指標(biāo)比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組肝功能對(duì)比

2.2 兩組腎功能比較 兩組治療前BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指標(biāo)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指標(biāo)均明顯下降，其中，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能對(duì)比

2.3 兩組糖脂代謝水平比較 兩組治療前、后FBG比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組TG、TC等指標(biāo)均低于治療前，其中，觀察組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組糖脂代謝水平對(duì)比

2.4 兩組腎損傷標(biāo)志物比較 治療前兩組RBP、KIM-1以及NAG等指標(biāo)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組RBP、KIM-1以及NAG等指標(biāo)均較治療前低，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組腎損傷標(biāo)志物對(duì)比

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，1例出血性膀胱炎，不良反應(yīng)率為8.82%；觀察組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，1例高血糖，不良反應(yīng)率為5.88%。兩組不良反應(yīng)率對(duì)比無(wú)差異(χ2=0.216，P=0.642)。

3 討論

RNS指經(jīng)過(guò)充分的激素治療8 ～ 12周病情仍未緩解，有研究顯示，有近50%的NS患者會(huì)發(fā)展成RNS，治療難度大，預(yù)后質(zhì)量差[6]。NS發(fā)展成RNS發(fā)病因素較多，與腎小球硬化、小管間質(zhì)病變、嚴(yán)重系膜增生、遺傳和激素使用不當(dāng)有關(guān)[7]。如不及時(shí)治療，會(huì)引起腎功能衰竭、感染等并發(fā)癥，給人們身體健康造成嚴(yán)重威脅。目前，臨床治療NS常采取激素療法，可降低機(jī)體炎癥水平，提高腎小球基底膜的通透性，降低尿蛋白水平，但無(wú)法治愈。且患者長(zhǎng)期服用，還會(huì)出現(xiàn)激素依賴(lài)、激素抵抗的情況，并增加不良反應(yīng)，影響預(yù)后，整體效果不佳，故需要探討一種新的治療方案。

RNS病理表現(xiàn)以腎小球硬化、腎間質(zhì)、腎小管病變?yōu)橹?，患者主要臨床表現(xiàn)為機(jī)體大量血漿蛋白經(jīng)尿液丟失，故治療RNS主要以降低尿蛋白為關(guān)鍵?，F(xiàn)階段，GC、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物為常用治療方案。GC屬于一種免疫調(diào)節(jié)藥物，可使抗利尿激素、醛固酮的分泌量減少，還能夠?qū)γ庖?、炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制，且還會(huì)對(duì)腎小球基底膜的通透性產(chǎn)生影響，最終有效消除尿蛋白，但是GC也有一定缺陷，起效相對(duì)較慢，影響相對(duì)較慢。此外，RNS患者存在激素抵抗、激素依賴(lài)和頻繁復(fù)發(fā)，為增強(qiáng)療效，臨床常建議與免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性免疫抑制劑，會(huì)對(duì)細(xì)胞周期S期產(chǎn)生作用，影響DNA的正常合成，使細(xì)胞增殖數(shù)量減少；另外，還會(huì)對(duì)免疫母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥[8]。但是該藥物副作用較大，臨床應(yīng)用受限。本次研究在對(duì)患者使用糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上加用他克莫司，取得理想療效。

他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，從鏈球菌屬中分離出來(lái)，也是一種神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可與內(nèi)源性細(xì)胞受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生他克莫司-FKBP-2復(fù)合物；此外，還會(huì)影響鈣依賴(lài)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性。T細(xì)胞活化核因子(NFAT)是一種轉(zhuǎn)錄因子，在T細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄中起著重要作用，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是NFAT中的一種重要的激活酶，因此，他克莫司可以抑制白細(xì)胞介素-2和干擾素- γ的產(chǎn)生和活化，從而具有免疫抑制的作用[9]。他克莫司的作用機(jī)制與環(huán)孢素類(lèi)似，其作用強(qiáng)度相當(dāng)于環(huán)孢素的10～100倍。文中對(duì)比結(jié)果顯示，兩組肝功能、FBG比較無(wú)顯著差異，提示GC聯(lián)合他克莫司用藥方案對(duì)肝功能和空腹血糖無(wú)較大影響。通過(guò)對(duì)兩組腎功能進(jìn)行對(duì)比，觀察組BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指標(biāo)更低，說(shuō)明GC聯(lián)合他克莫司治療RNS可改善腎功能。分析原因是這兩種藥物的結(jié)合可以起到協(xié)同作用，GC可直接影響效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)肝藥酶作用系統(tǒng)，從而改善腎功能。RBP、KIM-1以及NAG為一類(lèi)能反映腎臟損害嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。其中，RBP廣泛分布在血液、尿液、腦脊液中，是血液中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成，對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)有助于及早發(fā)現(xiàn)腎小管功能損害，且還可以反映腎近曲小管的損害程度；KIM-1屬于一種跨膜糖蛋白，主要分布于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)，屬于免疫球蛋白基因超家族，和腎臟損傷之間緊密相連，可準(zhǔn)確反映機(jī)體腎功能變化情況；NAG屬于一種近端管狀刷狀酶，廣泛存在于泌尿系統(tǒng)中，是比較經(jīng)典的腎小管損傷標(biāo)記物，一旦患者腎小管出現(xiàn)損傷，在其尿液內(nèi)即可查到此酶。由本文數(shù)據(jù)可知，觀察組RBP、KIM-1以及NAG等腎損傷標(biāo)記物水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明GC聯(lián)合他克莫司治療RNS對(duì)于改善腎損傷標(biāo)志物水平具有積極作用。與王莉等[10]學(xué)者結(jié)論相似。分析原因是他克莫司是一種高水平的免疫抑制調(diào)節(jié)劑，能作用于T細(xì)胞，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化產(chǎn)生抑制；另外，對(duì)T細(xì)胞具有間接調(diào)控作用，使其誘導(dǎo)無(wú)效，從而促進(jìn)CD調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)。此外，觀察組TG、TC降低幅度更大，說(shuō)明聯(lián)合用藥方案可改善患者糖脂代謝水平。兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明他克莫司聯(lián)合GC治療RNS安全性高。

綜上所述，采用他克莫司聯(lián)合GC治療RNS可改善腎功能、糖脂代謝水平，減輕腎損傷以及提高治療安全性,可作為首選方案在臨床中廣泛推廣。