尼莫地平聯合多奈哌齊改善血管性癡呆患者癥狀的作用及安全性評價

郜菊紅

天水四零七醫(yī)院股份有限公司，甘肅省天水市 741000

血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)發(fā)病機制復雜，是較常見的癡呆綜合征，呈慢性、進行性加重[1]。60歲以上人群患病率1.26%～2.40%，占癡呆病因12%～20%[2]。當前，臨床治療VaD以藥物治療(例如膽堿酯酶抑制劑)為主。盡管可用于治療VaD的藥物較多，然而有效性、安全性存在差異。多奈哌齊(為可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑代表性藥物)是治療VaD常用藥，其能直接作用于乙酰膽堿酯酶，致其活性被抑制，突觸間隙乙酰膽堿分解速度相應變緩，個體認知功能隨乙酰膽堿含量增加與利用率提高而得到改善[3]。但并非每位VaD患者采用低劑量多奈哌齊單藥治療均能收獲理想效果。尼莫地平為二氫吡啶類Ca2+通道阻滯劑代表性藥物，已被證實能改善認知功能[4]。國內學者陳濤等[5]系統評價研究了尼莫地平單藥治療VaD的有效性，認為可使患者獲益。兩藥均可用于治療VaD，但作用靶位不同，由此設想兩藥(尼莫地平+多奈哌齊)聯用能收獲更佳的抗VaD效果。本研究在臨床治療VaD中擬采取尼莫地平與多奈哌齊聯合用藥策略，重點探討其療效與安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2021年6月本院收治的165例VaD患者，按隨機數字表法分成3組，每組55例。A組男30例、女25例，年齡45～88(66.57±10.02)歲，病程1～7(3.04±1.01)年，34例腦梗死、21例腦出血；B組男33例、女22例，年齡42～87(64.89±11.23)歲，病程1～6(3.26±1.07)年，32例腦梗死、23例腦出血；C組男28例、女27例，年齡43～88(65.27±10.56)歲，病程1～5(2.98±0.97)年，37例腦梗死、18例腦出血。3組一般資料組間比較差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合VaD診斷[6]；②均首次發(fā)?。虎坌?、肝等重要臟器功能正常；④知情同意。(2)排除標準：①其他神經系統(譬如阿爾茨海默病)或全身疾病致癡呆；②伴全身感染；③患惡性腫瘤；④存在治療藥物禁忌證；⑤存在精神障礙；⑥頭部外傷致認知功能障礙；⑦顱腦同時存在其他器質性疾病。

1.3 方法 A組：予尼莫地平(河南永和制藥有限公司，國藥準字H41023237，30mg)30mg/次，po，tid。B組：予多奈哌齊(植恩生物技術股份有限公司，國藥準字H20010723，5mg)5mg/次，po，qn，qd。C組：予尼莫地平(用法用量同A組)與多奈哌齊(用法用量同B組)。3組療程：均12周。

1.4 觀察指標 (1)癡呆程度。治療前、后，進行臨床癡呆量表(CDR)評價，評分0分(健康)～3分(重度癡呆)；進行改良長谷川癡呆量表(HDS-R)評價，總分32.5分，15分以下為癡呆。(2)血清血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、轉化生長因子-β(TGF-β)水平。治療前、后，用酶聯免疫吸附法檢測以上指標血清水平。(3)腦血流動力學指標。治療前、后，全部患者接受3D2型三維經顱多普勒儀檢查，由專人負責記錄大腦中動脈收縮期峰值速度(Vmax)、舒張期峰值速度(Vmin)以及屏氣指數(BHI)。(4)認知功能。治療前、后，進行簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評價，總分30分，<27分為存在認知功能障礙；進行蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價，總分30分，患者得分與認知功能狀況呈正相關。(5)不良反應。統計3組治療期間的頭暈/痛、厭食、惡心、腹瀉、失眠等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 3組癡呆程度比較 治療后，3組的CDR評分均較治療前降低，HDS-R評分均較治療前升高(P均<0.05)，且C組的CDR評分較A組、B組低，HDS-R評分較A組、B組高(P均<0.05)。見表1。

表1 3組癡呆程度比較分)

2.2 3組血清Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β水平比較 治療后，3組的血清Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β水平均較治療前升高(P均<0.05)，且C組上述指標水平較A組、B組高(P均<0.05)。見表2。

表2 3組血清Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β水平比較

2.3 3組腦血流動力學指標比較 治療后，C組的Vmax較治療前降低(P<0.05)，Vmin與BHI較治療前升高(P均<0.05)，且C組的Vmax較A組、B組低(P均<0.05)，Vmin與BHI較A組、B組高(P均<0.05)。見表3。

表3 3組腦血流動力學指標比較

2.4 3組認知功能比較 治療后，3組的MMSE評分與MoCA評分均較治療前升高(P均<0.05)，且C組的MMSE評分與MoCA評分較A組、B組高(P均<0.05)。見表4。

表4 3組認知功能比較分)

2.5 3組不良反應比較 3組不良反應總發(fā)生率組間比較，差異不具有統計學意義(χ2=1.479,P=0.477>0.05)。見表5。不良反應均較輕微，未給予任何處理，均自行緩解。

表5 3組不良反應比較

3 討論

VaD發(fā)病機制復雜，病因迄今未闡釋清楚。部分VaD患者以低劑量單藥治療時，作用靶位單一，未能達到預期療效。此種情況下，聯用作用靶位不同的藥物，通過潛在協同作用機制，或能成為提升療效的可行性策略。本文結果說明，予尼莫地平與多奈哌齊聯合用藥治療VaD，在確保療效(即減輕VaD患者癡呆程度)的同時還可兼顧用藥安全(未增加不良反應)。正因如此，該用藥策略適合耐受力不佳的老年VaD患者。

對VaD患者而言，腦血管病變很可能影響腦血流動力學[7]。本文結果提示，尼莫地平與多奈哌齊聯合用藥能改善VaD患者腦血流動力學。多奈哌齊能促使VaD患者受損腦組織腦血流增加，糾正腦血流動力學紊亂狀態(tài)。VaD患者在服用尼莫地平后，該藥物在體內較易通過血腦屏障(與尼莫地平強親脂性有關)，糾正腦血管痙攣狀態(tài)，腦血流動力學隨血管舒張得以改善。本文中A組、B組在單藥治療情況下，治療前、后腦血流動力學未發(fā)生明顯改變，可能是受給藥劑量、治療周期等影響。

VaD患者普遍伴認知功能障礙，故在評估VaD整體療效時需重視認知功能評價。本文結果提示，尼莫地平與多奈哌齊聯合用藥能改善VaD患者認知功能。分析原因可能是，尼莫地平能保護缺血造成的神經損傷，可通過預防Ca2+超載、抗氧化等多樣化路徑達到減輕認知功能障礙的目的。多奈哌齊能直接作用于乙酰膽堿酯酶，致其活性被抑制，突觸間隙乙酰膽堿分解速度相應變緩，個體認知功能隨乙酰膽堿含量增加與利用率提高而得到改善。兩藥聯合，可能具有潛在協同效應，更顯著改善VaD患者的認知功能。

Ang-(1-7)與腎素—血管緊張素系統存在關聯，其可影響內皮細胞，加快一氧化氮釋放進程，達到舒張血管、改善腦血供的目的[8]。IGF-1已被證實多位于血管內皮細胞中，除了能舒張血管外，還能兼顧降血脂、創(chuàng)傷修復等多種作用[9]。TGF-β能通過不同路徑(例如維持Ca2+濃度穩(wěn)定)改善腦缺血[10]。本文結果提示，尼莫地平與多奈哌齊聯合治療VaD能調節(jié)血清Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β水平。猜測，兩藥聯用通過調節(jié)Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β的表達水平，改善腦缺血/氧狀態(tài)，使神經元再生，進而減輕VaD患者癡呆程度，促進認知功能改善。

綜上所述，尼莫地平與多奈哌齊聯合用藥能減輕VaD患者癡呆程度，改善腦血流動力學、認知功能，調節(jié)血清Ang-(1-7)、IGF-1、TGF-β水平，且安全性尚可。