不同運(yùn)動(dòng)方式對心梗心臟的保護(hù)效應(yīng)研究

王葉秋 申艷

(1.西藏民族大學(xué)高原體育與健康研究中心高原低氧環(huán)境與生命健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 陜西咸陽 712082;2.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 陜西西安 710032)

近年來，心肌梗死（myocardial infarction，MI）發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢，MI以其難治愈、康復(fù)效果差、死亡率高和多種并發(fā)癥等特點(diǎn)已成為臨床醫(yī)學(xué)上的一大難題［1-2］。目前研究顯示，以運(yùn)動(dòng)療法為核心的康復(fù)治療在糾正心血管疾病的危險(xiǎn)因素、改善患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力、降低心血管疾病的死亡率方面具有顯著優(yōu)勢［1］。先前，關(guān)于MI 心臟康復(fù)的研究主要集中于持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)。近年來，隨著運(yùn)動(dòng)防治心血管疾病研究的逐步深入，更多學(xué)者發(fā)現(xiàn)間歇運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)及機(jī)械振動(dòng)等也對MI 患者心臟保護(hù)起著不可忽視的積極作用［3］。因此，該文就國內(nèi)外文獻(xiàn)中不同運(yùn)動(dòng)方式對MI心臟的保護(hù)作用進(jìn)行論述，旨在為安全有效防治MI、制訂科學(xué)合理的運(yùn)動(dòng)處方提供線索與參考。

1 不同運(yùn)動(dòng)方式對心梗心臟的保護(hù)

1.1 持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)對心梗心臟的保護(hù)

對于MI患者而言，有氧運(yùn)動(dòng)仍是應(yīng)用最多的運(yùn)動(dòng)康復(fù)方法。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者進(jìn)行步行訓(xùn)練可顯著增大其攝氧量及射血分?jǐn)?shù)［4］；對冠脈旁路移植術(shù)患者進(jìn)行八段錦干預(yù)，可明顯改善其MI 癥狀［5］。梳理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MI大鼠通過中等強(qiáng)度的持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)，可提高機(jī)體抗氧化酶活性，防止氧自由基對心肌細(xì)胞產(chǎn)生損害。MI大鼠通過中等強(qiáng)度的遞增負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)，可增加左心室β3腎上腺素能受體（β3-AR）表征，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及熱休克蛋白27（HSP27）等因子表達(dá)水平，減小梗死面積。MI 大鼠通過中等強(qiáng)度的爬坡運(yùn)動(dòng)，可上調(diào)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）表達(dá)水平，改善心臟脂質(zhì)過度沉積與脂毒性心臟異常，提高副交感神經(jīng)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（CHAT）和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)移體（VACHT）表達(dá)水平，保護(hù)受損神經(jīng)，降低心肌細(xì)胞凋亡率，減輕心肌纖維化程度（見表1）。

表1 持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)MI動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究

1.2 間歇運(yùn)動(dòng)對心梗心臟的保護(hù)

近年來，學(xué)者對于心梗后間歇性運(yùn)動(dòng)方案的干預(yù)研究較多。目前間歇運(yùn)動(dòng)大多分為兩種，即高強(qiáng)度—休息—高強(qiáng)度和高強(qiáng)度—低強(qiáng)度—高強(qiáng)度交替運(yùn)動(dòng)［3］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年充血性心力衰竭患者長期進(jìn)行間歇運(yùn)動(dòng)可顯著提高左心室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量以及舒張末期及收縮末期容積［11］，表明間歇運(yùn)動(dòng)可顯著改善MI患者心臟功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，MI大鼠通過高、低強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)，可顯著上調(diào)心肌M3R、白血病抑制因子（LIF）蛋白表達(dá)，降低梗死邊緣區(qū)促凋亡基因（Bax）表達(dá)水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡；可上調(diào)eNOS、nNOS、微小RNA（miR-101a/miR-29a）蛋白表達(dá)水平，降低心肌間質(zhì)膠原沉積，減小梗死面積；可提升心肌平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體（α-actin）、心肌肌球蛋白抗體（α-myosin）表達(dá)水平，增加興奮收縮耦聯(lián)，促進(jìn)心肌收縮蛋白合成。遞增性間歇運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)MI 后心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）表達(dá)，增強(qiáng)心肌收縮力；誘導(dǎo)內(nèi)源性干細(xì)胞動(dòng)員歸巢，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖（見表2）。

表2 間歇運(yùn)動(dòng)干預(yù)MI動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究

1.3 抗阻訓(xùn)練對心梗心臟的保護(hù)

抗阻訓(xùn)練作為有氧運(yùn)動(dòng)的一種輔助訓(xùn)練，近年來逐漸受到關(guān)注。在心血管疾病患者中，抗阻訓(xùn)練可以顯著增加其24%～90%的肌肉力量，提高患者心臟功能［18］。對心衰患者進(jìn)行抗阻與有氧混合訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其比單純有氧訓(xùn)練更能增強(qiáng)受試者心臟功能。研究顯示，抗阻訓(xùn)練可提高M(jìn)I 及心衰患者最大攝氧量，提升左心室射血分?jǐn)?shù)［4］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MI 大鼠通過爬梯訓(xùn)練干預(yù)，可升高血清和心肌NRG1蛋白水平，上調(diào)比目魚肌質(zhì)量與心肌橫截面積，減輕心臟壓力；可提高心肌卵泡抑素樣蛋白1（FSTL1）、DIP2A 蛋白表達(dá)水平，激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt/MEK-Erk1/2信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖；可改善血流動(dòng)力學(xué)特征，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善心臟重塑能力（見表3）。

表3 抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)MI動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究

1.4 機(jī)械振動(dòng)對心梗心臟的保護(hù)

機(jī)械振動(dòng)作為一種干預(yù)手段，主要作用于運(yùn)動(dòng)員肌肉力量訓(xùn)練、骨折愈合及疲勞消除等方面［25］。機(jī)械振動(dòng)的頻率和振幅不同，對人體的影響也不一樣。目前在體育訓(xùn)練和運(yùn)動(dòng)康復(fù)中，機(jī)械振動(dòng)最廣泛的振動(dòng)頻率在10～60Hz 之間，振幅在1～10mm 間，加速度可達(dá)15.0g［26］。有文獻(xiàn)報(bào)道，對自行車運(yùn)動(dòng)員機(jī)械振動(dòng)后，其VEGF 和內(nèi)皮素（ET）水平升高，說明機(jī)械振動(dòng)可促進(jìn)血管生成，改善心臟微循環(huán)［27］。目前研究發(fā)現(xiàn)，較低頻率的機(jī)械振動(dòng)可促進(jìn)心肌NRGI 及其受體酪氨酸激酶受體（ErbB2/4）表達(dá)，激活無翅型MMTV 整合位點(diǎn)家族成員（Wnt）通路，緩解病理性肥大，促進(jìn)血管生成；可誘導(dǎo)骨骼肌及心肌FSTL1 表達(dá)，降低心肌膠原容積（CVF%），降低心肌纖維化，還可提高心肌心肌生長因子（MGF）表達(dá)水平，引起存活心肌生理性肥大，有效保護(hù)心臟功能（見表4）。

表4 機(jī)械振動(dòng)干預(yù)MI動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究

2 運(yùn)動(dòng)對心梗心臟的保護(hù)作用機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)降低炎癥反應(yīng)的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)鍛煉具有抗炎效應(yīng)，但其具體機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為，其可能機(jī)制主要包括以下方面。（1）減少內(nèi)臟脂肪。運(yùn)動(dòng)可通過減少腹部和內(nèi)臟脂肪含量，減少促炎性脂肪因子的分泌，如腫瘤壞死因子（TNF）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）4、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2 等，降低系統(tǒng)性或低程度炎癥［24］。（2）促進(jìn)骨骼肌收縮時(shí)釋放抗炎細(xì)胞因子。運(yùn)動(dòng)可刺激抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）IL-1受體拮抗劑和IL-10水平增加，抑制促炎癥因子TNF-α 釋放［17］。（3）降低巨噬細(xì)胞Toll 樣受體（TLR）表達(dá)［25］，抑制炎性因子產(chǎn)生［26］。（4）激活迷走神經(jīng)，降低淋巴結(jié)、肝臟、心臟等組織器官分泌炎性因子。運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)興奮性［21］，從而影響心?；颊哳A(yù)后。

2.2 運(yùn)動(dòng)抑制心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡因子，抑制心梗心肌細(xì)胞凋亡。研究表明，心肌細(xì)胞凋亡受多種因素影響，如缺血、缺氧刺激，細(xì)胞因子調(diào)控等。運(yùn)動(dòng)可使心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生良好適應(yīng)，具體機(jī)制如下。（1）運(yùn)動(dòng)可顯著提高AMP 激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平，沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）和過氧化物酶增殖激活受體γ 轉(zhuǎn)錄共激活因子-1α（PGC-1α）表達(dá)，下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、Caspase-9表達(dá)和Bax/Bcl2比值，降低左心室原位末端標(biāo)記（TUNEL）陽性細(xì)胞百分比，抑制心肌細(xì)胞凋亡［5］。（2）運(yùn)動(dòng)可通過激活PGC-1α和蛋白激酶B（Akt）信號通路，抑制小鼠心肌細(xì)胞凋亡［17］。（3）運(yùn)動(dòng)可減少ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C從心肌線粒體釋放，增加線粒體抗氧化酶和HSP70表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡［13］。（4）運(yùn)動(dòng)可上調(diào)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）表達(dá)，改善ROS 清除系統(tǒng)［11］。適宜運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可抑制心肌細(xì)胞死亡率，在此過程中，各種細(xì)胞因子均發(fā)揮重要調(diào)控作用。

2.3 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)中通過miRNA 表達(dá)，多種干細(xì)胞動(dòng)員和多種細(xì)胞因子在心肌細(xì)胞增殖中起重要作用。（1）miRNA表達(dá)可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)，急性或慢性運(yùn)動(dòng)可以引起其不同程度的變化［15］。（2）多種干細(xì)胞動(dòng)員在心肌細(xì)胞增殖中具有重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，長期的規(guī)律性運(yùn)動(dòng)可使MI患者的體內(nèi)軟骨祖細(xì)胞（CPC）數(shù)量增加，并提高其遷移能力，使后循環(huán)主干中CD34+/CD45+以CD133+/CD45 標(biāo)記的干細(xì)胞數(shù)量增加［20］。（3）各種細(xì)胞因子和信號分子可以促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)心肌中各種心肌細(xì)胞增殖因子的表達(dá)水平，如胰島素樣生長因子1（IGF-1）、成纖維生長因子1（FGF1）和NRG1［16］，從而促進(jìn)心肌肥大和腫瘤干細(xì)胞（CSCs）增殖。運(yùn)動(dòng)可有效動(dòng)員干細(xì)胞和多種細(xì)胞因子，調(diào)控miRNA表達(dá)，在細(xì)胞增殖、心肌分化中發(fā)揮作用。

2.4 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心肌血管再生的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可通過多種途徑促進(jìn)心肌血管再生。（1）運(yùn)動(dòng)通過增加血管的剪切應(yīng)力，增強(qiáng)對血管生成的刺激。研究發(fā)現(xiàn)，在分子水平上，剪切應(yīng)力和氧需求的增加會(huì)引起VEGF依賴性的血管生成。運(yùn)動(dòng)可通過Akt信號，促進(jìn)心臟VEGF 表達(dá)和eNOS 磷酸化，激活血管生成信號，提高心肌血流灌注［14］。（2）運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，增加毛細(xì)血管密度和數(shù)量，改善血液循環(huán)和新陳代謝。長期有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低交感神經(jīng)興奮性，減慢交感神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)周圍血管擴(kuò)張，促進(jìn)內(nèi)皮型eNOS mRNA表達(dá)和磷酸化增加，提高NO生物利用度，改善動(dòng)脈彈性，使動(dòng)脈血壓降低。

3 結(jié)語

近年來，動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為重要手段可用于心血管疾病的預(yù)防與治療。該文重點(diǎn)從間歇運(yùn)動(dòng)、持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)和機(jī)械振動(dòng)4 種運(yùn)動(dòng)方式入手，對近幾年運(yùn)動(dòng)保護(hù)心梗心臟的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，歸納總結(jié)不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)方式對心梗心臟的保護(hù)效應(yīng)，探索其具體機(jī)制，為今后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在心血管疾病預(yù)防和康復(fù)應(yīng)用方面提供一些思路與參考。