術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值在上尿路尿路上皮癌患者中預(yù)后價(jià)值的Meta 分析

邵 淵，田錦明，王東文，3，吳 波2，

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西 太原 030001；3.國(guó)家癌癥中心，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518116）

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是指發(fā)生于腎盂、腎盞、輸尿管尿路上皮的一種較為少見(jiàn)的惡性腫瘤，約占所有尿路上皮癌的5%～10%［1］。盡管UTUC 的年發(fā)病率僅為2/10 萬(wàn)，但其具有較高侵襲性，診斷時(shí)高級(jí)別和局部晚期的患者比例較高［2］。當(dāng)前，根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）加膀胱袖 狀 切 除 仍 然 是UTUC 的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 方 法［3，4］，但 高達(dá)20%～30%的患者在手術(shù)后會(huì)經(jīng)歷腫瘤的復(fù)發(fā)或癌癥相關(guān)的死亡，預(yù)后較差［5，6］。目前，臨床上常用的UTUC 預(yù)后模型主要基于包括臨床分期、分級(jí)（基于活檢或細(xì)胞學(xué)檢查）、腫瘤部位等在內(nèi)的術(shù)前預(yù)測(cè)因素，以及病理分期、分級(jí)（基于術(shù)后病理學(xué)檢查）、手術(shù)切緣和淋巴血管浸潤(rùn)情況等術(shù)后預(yù)測(cè)因素［4，7，8］。然而，當(dāng)前的預(yù)后模型準(zhǔn)確性較低且預(yù)后價(jià)值有限，限制了其在UTUC 患者中的臨床應(yīng)用［9］。因此，為了指導(dǎo)臨床決策以及改善UTUC 患者的預(yù)后，探索有效可靠的預(yù)后生物標(biāo)志物顯得尤為重要。

目前研究證實(shí)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后不僅與患者臨床病理因素相關(guān)，也與腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)密不可分［10，11］。因此，作為一種全身炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物，多項(xiàng)研究證實(shí)術(shù)前外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在其他實(shí)體癌癥患者中的預(yù)后價(jià)值［12-14］。盡管UTUC 患者術(shù)前外周血PLR 的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)在多項(xiàng)研究中得以探討，但這些研究受到樣本量的限制并且缺乏統(tǒng)一確切的結(jié)論。因此，本研究通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以評(píng)估和闡明RNU 術(shù)前PLR 在UTUC 患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略和注冊(cè)

本Meta 分析已經(jīng)PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews）平臺(tái)預(yù)先注冊(cè)登記（編號(hào)CRD42020186645）。根據(jù)系統(tǒng)回顧和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）由兩名研究員獨(dú)立對(duì)PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、中 國(guó) 生 物 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，并手工檢索檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以防漏檢。檢索時(shí)間截止至2021 年5 月。英文數(shù)據(jù)庫(kù)使用“upper tract urothelial carcinoma、upper urinary tract cancer、urothelial carcinoma、UTUC、platelet-to-lymphocyte ratio、platelet-lymphocyte ratio、PLR”作為關(guān)鍵詞。中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用“血小板與淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、上尿路上皮癌、腎盂癌、輸尿管癌、上尿路尿路上皮癌”作為關(guān)鍵詞。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為UTUC 的 患 者；（2）患 者 均 以RNU 為 主 要 治 療 策略；（3）研究報(bào)告了UTUC 患者的臨床結(jié)局指標(biāo)，包括總體生存率（overall survival，OS）、癌癥特異性生存率（cancer specific survival，CSS）、無(wú)疾病生存率（disease free survival，DFS）和無(wú)進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）；（4）研究中直接報(bào)告或有足夠的信息計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、評(píng)論、會(huì)議文獻(xiàn)及樣本量少于100 例患者的研究；（2）重復(fù)的研究或數(shù)據(jù)；（3）文獻(xiàn)資料不全，缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)；（4）沒(méi)有報(bào)告臨床結(jié)局。

1.3 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究人員分別從納入的文獻(xiàn)中提取以下內(nèi)容：第一作者、發(fā)表年份、研究所在國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、研究時(shí)間、患者數(shù)量、患者年齡、治療方案、PLR臨界值、隨訪時(shí)間及研究評(píng)估的臨床結(jié)局指標(biāo)等。因本研究所納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照研究，故采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）從選擇、可比性和結(jié)局3 方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［15］。總分為9 分，≥6 分為高質(zhì)量研究。通過(guò)討論協(xié)商解決所有分歧。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Stata 12.0 和RevMan 5.3 軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。本次Meta 分析的主要終點(diǎn)是UTUC 患者的OS、CSS、DFS 和PFS。使用HR作及95%CI作為合并效應(yīng)量。應(yīng)用Cochran’s Q 檢驗(yàn)和HigginsI2值評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，并根據(jù)結(jié)果選用相應(yīng)的效應(yīng)模型。若P≥0.10 或I2＜50%，表明研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；反之則提示研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。通過(guò)依次排除每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)估研究結(jié)果是否穩(wěn)定。根據(jù)漏斗圖及Egger 檢驗(yàn)結(jié)果評(píng)判發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)979 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)79 篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后，根據(jù)本研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10 篇文獻(xiàn)［16-25］，均為英文文獻(xiàn)。具體篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature Screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 總結(jié)了納入文獻(xiàn)的詳細(xì)特征及UTUC 患者信息?？傮w而言，10 項(xiàng)研究共包含了3 287 例上尿路尿路上皮癌患者。所有10 項(xiàng)研究均為回顧性設(shè)計(jì)，發(fā)表于2016 年～2020 年。其中，6 項(xiàng)研究基于中國(guó)人群，共包含1 670 例中國(guó)UTUC 患者。有5項(xiàng)研究的臨床終 點(diǎn)包括OS［16，17，19，22，24］，8 項(xiàng)研究的臨床 終 點(diǎn) 包 括CSS［16-20，22-24］，6 項(xiàng) 研 究 的 臨 床 終 點(diǎn) 包 括DFS［16，18-20，23，25］，3 項(xiàng) 研 究 的 臨 床 終 點(diǎn) 包 括PFS［17，21，25］。PLR 臨 界 值 范 圍 為126.8～241.2?？傮wNOS 評(píng)分為6～8 分，表明納入的文獻(xiàn)研究具有較高質(zhì)量。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 PLR 與UTUC 患者術(shù)后總體生存率的關(guān)系 綜合納入文獻(xiàn)，共有5 項(xiàng)研究探討了術(shù)前PLR 對(duì)于患者 術(shù) 后OS 的 預(yù) 測(cè) 價(jià) 值［16，17，19，22，24］，涉 及UTUC 患 者1 597 例。異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖2）。分析結(jié)果顯示，RNU 術(shù)前PLR的增高與患者術(shù)后OS 的降低密切相關(guān)［HR=1.51，95%CI（1.17～1.94），P=0.001］。敏感性分析結(jié)果顯示OS 合并HR值為1.44～1.64，提示合并結(jié)果的趨勢(shì)未發(fā)生明顯變化（表2）。

圖2 上尿路尿路上皮癌患者術(shù)前PLR 與術(shù)后總體生存率的Meta 分析森林圖Fig 2 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and OS in UTUC patients treated with RNU

2.3.2 PLR 與UTUC 患者術(shù)后癌癥特異性生存率的關(guān)系 綜合納入文獻(xiàn)，共有8 項(xiàng)研究探討了術(shù)前PLR對(duì) 于 患 者 術(shù) 后CSS 的 預(yù) 測(cè) 價(jià) 值［16-20，22-24］，涉 及3 034例UTUC 患者。異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.59），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖3）。分析結(jié)果顯示，RNU 術(shù)前PLR 的增高與患者術(shù)后CSS 的降低密切相關(guān)［HR=1.52，95%CI（1.21～1.90），P＜0.001］。敏 感 性分析結(jié)果顯示CSS 合并HR值為1.41～1.61，提示數(shù)據(jù)結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（表2）。

圖3 上尿路尿路上皮癌患者術(shù)前PLR 與術(shù)后癌癥特異性生存率的Meta 分析森林圖Fig 3 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and CSS in UTUC patients treated with RNU

2.3.3 PLR 與UTUC 患者術(shù)后無(wú)疾病生存率的關(guān)系綜合納入文獻(xiàn)，共有6 項(xiàng)研究探討了術(shù)前PLR 對(duì)于患者術(shù)后DFS 的預(yù)測(cè)價(jià)值［16，18-20，23，25］，涉及UTUC 患者2 089 例。異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.71），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分 析（圖4）。分 析 結(jié) 果 顯 示，RNU 術(shù) 前PLR 的增高與患者術(shù)后DFS 的降低密切相關(guān)（HR=1.32，95%CI1.12～1.56，P=0.001）。敏感性分析結(jié)果提示DFS 合并HR值為1.29～1.35，異質(zhì)性無(wú)變化，證明了合并結(jié)果的穩(wěn)定性（表2）。

圖4 上尿路尿路上皮癌患者術(shù)前PLR 與術(shù)后無(wú)疾病生存率的Meta 分析森林圖Fig 4 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and DFS in UTUC patients treated with RNU

2.3.4 PLR 與UTUC 患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存率的關(guān)系綜合納入文獻(xiàn)，共有3 項(xiàng)研究探討了術(shù)前PLR 對(duì)于患 者 術(shù) 后PFS 的 預(yù) 測(cè) 價(jià) 值［17，21，25］，涉 及677 例UTUC 患者。異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.73），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖5）。分析結(jié)果顯示，RNU 術(shù)前PLR 的增高與患者術(shù)后PFS 的降低密切相關(guān)［HR=1.88，95%CI（1.41-2.52），P＜0.001］。敏感性分析結(jié)果提示PFS 合并HR值為1.80～2.21，異質(zhì)性無(wú)明顯變化（表2）。

圖5 上尿路尿路上皮癌患者術(shù)前PLR 與術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存率的Meta 分析森林圖Fig 5 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and PFS in UTUC patients treated with RNU

表2 根治性腎輸尿管切除術(shù)前PLR 預(yù)后價(jià)值的敏感性分析結(jié)果Tab 2 Sensitivity analysis for PLR in UTUC patients

2.4 發(fā)表偏倚

漏斗圖顯示OS、CSS、DFS 和PFS 的納入研究分布在基線兩側(cè)，左右大致對(duì)稱。Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果 顯 示，OS（P=0.06）、CSS（P=0.31）、DFS（P=0.87）和PFS（P=0.20）研究間無(wú)顯著發(fā)表偏倚。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 6 Funnel plots of publication bias

3 討論

近年來(lái)的研究證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中的炎癥效應(yīng)是人類癌癥發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要組成部分［11，26-28］。而人體對(duì)惡性腫瘤的免疫反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致外周血液中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或血小板水平的改變。已有研究報(bào)道，包括PLR在內(nèi)的炎癥相關(guān)反應(yīng)標(biāo)志物是多種惡性腫瘤患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［14，29，30］。

PLR 在腫瘤患者中具有預(yù)后價(jià)值的確切機(jī)制尚不清楚，潛在的作用機(jī)制可能與血小板和淋巴細(xì)胞的功能有關(guān)。血小板普遍被認(rèn)為是為在生理止血過(guò)程中的關(guān)鍵部分之一。然而，不斷有學(xué)者深入研究探索其在癌癥進(jìn)展中的作用。研究證實(shí)，血小板不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，還可以釋放包括前列腺素 E2 和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factors，PDGF）在內(nèi)的細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中關(guān)鍵的部分之一［31，32］。此外，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌包括血栓素A2 等在內(nèi)的血小板激動(dòng)劑誘導(dǎo)血小板活化，而活化的血小板作為炎癥反應(yīng)的參與者，不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，并且可以通過(guò)覆蓋腫瘤細(xì)胞來(lái)提高腫瘤細(xì)胞存活率，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展［10，33］。相比之下，淋巴細(xì)胞反映了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［30，34］。腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。Gooden 等學(xué)者的研究表明，高水平的腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)影響著癌癥患者的預(yù)后［35］。而外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少，削弱了機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，導(dǎo)致免疫耐受及宿主免疫監(jiān)視功能降低，進(jìn)而引起腫瘤患者的生存率較差［35］。因此，從理論上來(lái)講，PLR 的升高不僅代表了惡性腫瘤患者體內(nèi)更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，還反映了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損，從而為PLR 能夠預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后提供了理論基礎(chǔ)。

腫瘤生物標(biāo)記物在診斷、治療和預(yù)測(cè)患者臨床結(jié)局等方面有多種應(yīng)用，并有助于指導(dǎo)臨床決策。目前，臨床上常用的UTUC 患者預(yù)后模型主要基于包括腫瘤分期、腫瘤部位等在內(nèi)的術(shù)前預(yù)測(cè)因素，以及病理分期、腫瘤分級(jí)、淋巴血管浸潤(rùn)情況等術(shù)后預(yù)測(cè)因素［4］。根據(jù)最新的歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（European Association of Urology，EAU）指南，僅術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值被推薦為UTUC 患者的生物標(biāo)志物及術(shù)前危險(xiǎn)因素［4］。盡管UTUC 患者術(shù)前PLR 的預(yù)后價(jià)值已被多項(xiàng)研究評(píng)估，但尚缺乏嚴(yán)格并確切的結(jié)論。

因此，本Meta 分析通過(guò)對(duì)3 287 例UTUC 患者進(jìn)行薈萃分析，分析和總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)。研究結(jié)果顯示，RNU 術(shù)前PLR 的升高與UTUC 患者術(shù)后較差的OS、CSS、DFS 及PFS 相關(guān)。并且穩(wěn)定的敏感性分析結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了PLR 對(duì)UTUC 患者術(shù)后臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，PLR 可以協(xié)助泌尿外科醫(yī)師判斷UTUC 患者的預(yù)后，并有助于為UTUC患者制定個(gè)性化的治療方案以及隨訪計(jì)劃。在制定治療策略階段，PLR 與腫瘤臨床分期等因素結(jié)合將有利于對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。對(duì)于低危的UTUC 患者，保留腎臟手術(shù)可以作為其主要的治療方案，從而保護(hù)患者腎功能以及避免根治性手術(shù)帶來(lái)的并發(fā)癥。對(duì)于高危的UTUC 患者，在RNU 的基礎(chǔ)上進(jìn)行淋巴結(jié)清掃或膀胱灌注化療，以此最大限度地避免腫瘤的復(fù)發(fā)以及改善患者的預(yù)后［4］。此外，PLR 與腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣等術(shù)后預(yù)后指標(biāo)相結(jié)合，將有助于更加精確地預(yù)測(cè)UTUC患者的臨床結(jié)局，進(jìn)而為潛在預(yù)后不良的患者制定更加嚴(yán)格的隨訪計(jì)劃?？偠灾?，在診斷、治療和隨訪的不同階段，PLR 將會(huì)提高當(dāng)前預(yù)后模型的準(zhǔn)確性，并有助于指導(dǎo)并制定個(gè)性化的臨床策略。

盡管本研究納入的各項(xiàng)文獻(xiàn)間未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性和顯著的發(fā)表偏倚，但仍存在如下局限性。首先，納入的10 項(xiàng)研究均為回顧性研究，可能造成結(jié)論的證據(jù)等級(jí)較低。其次，本研究雖然檢索了中文數(shù)據(jù)庫(kù)，但并未有中文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并且納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象大多基于亞洲人群，故存在一定的選擇偏倚。最后，本研究未探討外周血PLR 在接受靶向治療或免疫治療的UTUC 患者中的預(yù)后價(jià)值。因此，需要進(jìn)一步研究這種預(yù)后標(biāo)志物與轉(zhuǎn)移性UTUC 患者預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上所述，本薈萃分析表明，升高的術(shù)前PLR與UTUC 患者術(shù)后的預(yù)后不良密切相關(guān)。作為一種非侵入性、計(jì)算簡(jiǎn)單、易于獲取的標(biāo)志物，PLR 可以預(yù)測(cè)UTUC 患者RNU 術(shù)后的生存率。但仍需要更多的前瞻性、多中心、大樣本的研究以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

邵淵：進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；邵淵、田錦明、王東文：進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果的解釋；邵淵、吳波：進(jìn)行論文的修訂；吳波：負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。