FOXQ1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制

林奉康，張卓冉，彭李嘉，何 濤，冉 兵 綜述 藺 艷 審校

西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院：1.腫瘤研究所；2.生理教研室；3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)（瀘州 646000）

叉頭盒子（Forkhead box，F(xiàn)OX）轉(zhuǎn)錄因子是一種與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)的核蛋白。在黑腹果蠅體內(nèi)被首次發(fā)現(xiàn)后，被證實(shí)廣泛存在于從酵母菌到人的各種生物體內(nèi)。FOX 以具有保守的翼狀螺旋DNA 結(jié)合域?yàn)樘卣?。自從第一個(gè)FOX 基因被發(fā)現(xiàn)以來，已有超過100 種FOX基因被報(bào)道，這些基因被分成了19 種亞族，分別記為FOXA-S。FOX 蛋白通過影響細(xì)胞周期、增殖和分化、DNA 損傷修復(fù)、代謝、血管生成、細(xì)胞命運(yùn)和衰老來參與神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肺、毛發(fā)和免疫系統(tǒng)的發(fā)育等多種生物學(xué)進(jìn)程。FOX蛋白的失調(diào)與癌癥的起始、侵襲、進(jìn)展和耐藥性有關(guān)。該家族的一些成員，如FOXA1 和FOXP1，可能是致癌的，也可能是抑癌的，這取決于它們?nèi)绾闻c組織特異性癌癥的不同轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)相互作用。FOXQ1是FOX家族中較新的成員，很多文獻(xiàn)報(bào)道指出FOXQ1 在腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。本文將對(duì)FOXQ1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，參與的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)機(jī)制以及FOXQ1與腫瘤防治的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為腫瘤精準(zhǔn)治療提供更多的理論依據(jù)。

1 FOXQ1的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 FOXQ1的結(jié)構(gòu)

FOXQ1轉(zhuǎn)錄因子又稱HNF-3/FKH Homolog-1（HfH-1），是新近發(fā)現(xiàn)的叉頭盒子基因家族成員，定位于人類染色體6p25.3，由2661個(gè)堿基對(duì)組成，編碼403個(gè)氨基酸。FOXQ1 蛋白是一種DNA 結(jié)合蛋白[1]，分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：丙氨酸/甘氨酸富集區(qū)、叉頭盒結(jié)構(gòu)域（FHD）和脯氨酸富集區(qū)，見圖1。FHD，又被稱為叉頭或翼螺旋結(jié)構(gòu)域，由110個(gè)氨基酸組成，是FOXQ1的DNA結(jié)合域，而另外兩個(gè)結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄激活因子、轉(zhuǎn)錄阻遏因子或DNA修復(fù)復(fù)合物相關(guān)[2]。

圖1 FOXQ1蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Primary structure diagram of FOXQ1 protein

1.2 FOXQ1在組織中的表達(dá)及功能

FOXQ1 蛋白在不同組織中的表達(dá)水平差異較大。在胃、氣管、膀胱和唾液腺中FOXQ1高表達(dá)，在十二指腸、前列腺和胚胎肝臟中等表達(dá)[3]，而在腦源性組織、腎、肺、胎盤和甲狀腺中表達(dá)水平較低[4]。FOXQ1在人體生長發(fā)育過程中有重要的生理功能，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)控、組織特異性基因表達(dá)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，激活T細(xì)胞和自身免疫、促進(jìn)上皮細(xì)胞分化、抑制平滑肌分化、調(diào)節(jié)毛囊的發(fā)育與分化、控制胃表面黏液細(xì)胞黏液蛋白基因表達(dá)和顆粒含量、誘導(dǎo)胃表面上皮出現(xiàn)種屬特異性細(xì)胞分化等重要的生理過程。近年XIANG等[5]發(fā)現(xiàn)FOXQ1可以通過與ANXA2結(jié)合，激活Wnt/βcatenin 信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)骨間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。BAGATI等發(fā)現(xiàn)FOXQ1至少部分通過直接轉(zhuǎn)錄激活黑素細(xì)胞譜系的特異性分化調(diào)控因子基因誘導(dǎo)黑素細(xì)胞分化[2]。

2 FOXQ1與腫瘤

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，包括躲避生長抑制、免疫逃避、腫瘤炎癥、轉(zhuǎn)移和侵襲、抵抗細(xì)胞死亡、生成血管和下調(diào)細(xì)胞能量代謝等[6]。多項(xiàng)研究證實(shí)，F(xiàn)OXQ1 通過調(diào)節(jié)其下游靶基因參與腫瘤發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)。

2.1 FOXQ1在腫瘤增殖中的作用

有研究表明耗竭FOXQ1 可使Hep2 細(xì)胞在S 期和G2/M 期的比例降低，G0/G1 期的比例增大[7]，提示FOXQ1 可以通過影響細(xì)胞周期而調(diào)控喉癌細(xì)胞的增殖。SUN等[8]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXQ1可以通過調(diào)節(jié)NRXN3（一種在細(xì)胞粘附和識(shí)別中發(fā)揮重要作用的多態(tài)的神經(jīng)元特異性細(xì)胞表面蛋白）的活性而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖。LV 等[9]的研究顯示FOXQ1 可靶向結(jié)合SIRT1，通過SIRT1/NRF2 信號(hào)通路促進(jìn)上皮樣卵巢癌的增殖。ZHANG等[10]的研究證實(shí)前列腺癌中，抑制FOXQ1可通過調(diào)控BCL11A/MDM2軸，上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白MDM2表達(dá)，從而誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡并抑制其增殖。所有這些研究結(jié)果共同表明FOXQ1 通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白或抑制凋亡相關(guān)蛋白而具有促進(jìn)腫瘤增殖的作用。這為我們進(jìn)一步理解腫瘤為何具有“持續(xù)的生長信號(hào)”，“無限的復(fù)制潛能”這樣的生物學(xué)特征提供了線索。

2.2 FOXQ1在血管生成中的作用

持續(xù)的血管生成是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵步驟，是腫瘤持續(xù)生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散所必需的條件。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成中最關(guān)鍵的因子，控制觸發(fā)血管生成級(jí)聯(lián)活化的早期步驟，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖[11]。VEGF可通過與VEGF 受體2（VEGFR2）結(jié)合而發(fā)揮作用。VEGF/VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是調(diào)節(jié)血管生成和血管通透性的關(guān)鍵過程[12]。研究表明，F(xiàn)OXQ1 也是一種促進(jìn)腫瘤血管生成的蛋白質(zhì)，在多種腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮作用。CHRISTENSEN 等[13]觀察到下調(diào)的FOXQ1 通過抑制VEGF 而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞SW480 的血管生成能力。TANG 等[14]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中抑制FOXQ1 表達(dá)，導(dǎo)致VEGF在內(nèi)的幾種血管生成因子分泌明顯減少，而內(nèi)源性血管生成抑制劑ANGPT1分泌明顯增加。這一結(jié)果進(jìn)一步肯定了FOXQ1 通過VEGFA 調(diào)控腫瘤的血管生成。KIM等[15]用乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行的一項(xiàng)染色質(zhì)免疫共沉淀分析更是直接證實(shí)IL-1α，IL-8和VEGF是FOXQ1的直接靶基因。此外，TANG 等[14]還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)FOXQ1可以通過促進(jìn)EGF/PDGF通路中腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成因子的分泌，促進(jìn)腫瘤血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

2.3 FOXQ1在腫瘤微環(huán)境及炎癥中的作用

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAF）是一種眾所周知的促進(jìn)肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發(fā)展的微環(huán)境。LUO等[16]發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中CAFs和FOXQ1/NDRG1軸之間存在一個(gè)正反饋循環(huán)以促進(jìn)HCC的啟動(dòng)。CAFs通過誘導(dǎo)FOXQ1表達(dá)反式激活N-myc 下游調(diào)控基因1（NDRG1），以增強(qiáng)HCC 的啟動(dòng)。同時(shí)，F(xiàn)OXQ1/NDRG1 軸可誘導(dǎo)pSTAT6/c 基序趨化因子配體26（CCL26）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而招募肝星狀細(xì)胞（CAFs 主要的細(xì)胞來源）進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，加劇肝細(xì)胞癌的惡化。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。大量研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌和胃癌等幾種實(shí)體癌中[17-19]，TAMs的定位和密度往往預(yù)示著較差的臨床結(jié)果。WEI 等[20]的研究表明，F(xiàn)OXQ1 通過JAK2/STAT3/miR-506-3p/FOXQ1 調(diào)節(jié)軸，介導(dǎo)TAM 誘導(dǎo)的EMT 進(jìn)程，促進(jìn)結(jié)直腸癌的遷移，侵襲和循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）的轉(zhuǎn)移。TANG 等[14]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中FOXQ1 通過Twist1/CCL2 軸促進(jìn)結(jié)腸癌中巨噬細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)腫瘤的生長。

2.4 FOXQ1 在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）是上皮細(xì)胞遷移和侵襲性增強(qiáng)的基礎(chǔ)，這通常與不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[21-22]。從機(jī)制上講，EMT的特征是鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)換，其中連接型粘附蛋白（E-cadherin/CDH1）被神經(jīng)亞型粘附蛋白（Ncadherin/CDH2）取代[23]。這種轉(zhuǎn)變是由EMT 轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)的，包括SAIL、ZEB、TWIST 和FOX 家族的成員[21，24]。FOXQ1 已被證明通過調(diào)節(jié)E-cadherin 和vimentin 的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞[25]和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞[26]的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。ZHANG 等[27]發(fā) 現(xiàn)FOXQ1通過抑制E-cadherin，上調(diào)波形蛋白的表達(dá)，體外促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲。Snail 信號(hào)通路可能參與了FOXQ1在胃癌中誘導(dǎo)EMT的過程。XIA等[28]的研究則顯示FOXQ1 通過激活ZEB2 和VersicanV1 的表達(dá)誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲能力。而在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，F(xiàn)OXQ1 過表達(dá)則分別調(diào)控p21 和TWIST1[29]以促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。這些事實(shí)表明FOXQ1 在多種癌癥的EMT、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

此外，Sirtuin-1（SIRT1）是一種Ⅲ類組蛋白去乙?；?，與基因調(diào)控、基因組穩(wěn)定性維持、細(xì)胞凋亡、自噬、增殖、衰老和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[30]。Nuclear factor（erythroid-derived-2）-like 2（NRF2）是抵抗外源性或內(nèi)源性氧化損傷的最有效的細(xì)胞保護(hù)抗變劑之一，與多種癌癥的化療耐藥性有關(guān)[31]。LV等[9]發(fā)現(xiàn)FOXQ1能夠通過與SIRT1 啟動(dòng)子結(jié)合，降低NRF2 的乙酰化程度，維持NRF2 的穩(wěn)定性，促進(jìn)上皮性卵巢癌的增殖和轉(zhuǎn)移。

FOXQ1高表達(dá)還可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤復(fù)發(fā)是惡性腫瘤的一個(gè)顯著特征。LAMA4編碼的層粘連蛋白α4，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，與癌癥病理生理學(xué)有關(guān)。之前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXQ1可正向調(diào)節(jié)LAMA4的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌的微轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)[32]。

2.5 FOXQ1的表達(dá)與腫瘤的預(yù)后

近年來，越來越多的研究報(bào)道，F(xiàn)OXQ1在多種腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤的進(jìn)展與預(yù)后相關(guān)，比如胃癌[33-34]、肺癌[26，35]、結(jié)腸癌[29，36-37]、肝癌[38]、宮頸癌[39]、卵巢癌[40]、乳腺癌[15]、鼻咽癌[41]等。LI 等[35]通過免疫組織化學(xué)（IHC）、生存分析等方法研究了238例非小細(xì)胞肺癌腫瘤病例，發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXQ1在腫瘤組織中的表達(dá)水平較癌旁組織增高。且FOXQ1 的過表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的晚期腫瘤特征以及不良的生存狀況相關(guān)。LI等[42]采用類似的方法研究了136 例甲狀腺乳頭狀癌和47 例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大病例，發(fā)現(xiàn)在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和乳頭狀增生的標(biāo)本中，F(xiàn)OXQ1 表達(dá)上調(diào)，且FOXQ1過表達(dá)與經(jīng)典變異體、高變異體、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、AJCC分期和復(fù)發(fā)相關(guān)。張中超等[43]研究114例配對(duì)甲狀腺乳頭狀癌樣本也發(fā)現(xiàn)FOXQ1過表達(dá)促進(jìn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、和不良預(yù)后相關(guān)。WANG 等人研究了173 例上皮性卵巢癌樣本后發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中FOXQ1蛋白和mRNA 水平均升高，且FOXQ1 的高表達(dá)與患者的腫瘤增大、FIGO 分期升高和總體生存率惡化相關(guān)[44]。這些研究結(jié)果均提示FOXQ1可能是一個(gè)腫瘤診斷、判斷預(yù)后乃至靶向治療的潛在靶點(diǎn)。

3 FOXQ1的調(diào)節(jié)

盡管已有大量的證據(jù)顯示FOXQ1 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起促癌作用，但BAGATI 等[45]的研究卻發(fā)現(xiàn)FOXQ1 表達(dá)水平在黑色素瘤進(jìn)展過程中下降，并且FOXQ1抑制黑色素瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移。ELIAN等[46]發(fā)現(xiàn)FOXQ1 mRNA水平在乳腺癌患者的不同亞型間存在表達(dá)差異，在三陰性乳腺癌中的表達(dá)較高，而在lumina 亞型和HER2+乳腺癌樣本中的表達(dá)降低，且FOXQ1 低表達(dá)的患者其總體生存率更差。為什么FOXQ1 在不同腫瘤中或者在同一類腫瘤的不同亞型中的作用會(huì)完全不同，目前尚未有明確的解釋。這可能和FOXQ1參與多條信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，也取決于它在不同癌癥的特異性環(huán)境中的可變調(diào)控。

3.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路由NUSSE 等于1982 年首次提出[47]，后來發(fā)現(xiàn)該通路在人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。CHRISTENSEN 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌以及結(jié)直腸癌[12]中，Wnt/β-catenin通路的激活促使FOXQ1基因的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）。但和其他腫瘤不同的是，F(xiàn)OXQ1在黑色素瘤中高表達(dá)，卻抑制黑色素瘤的EMT。BAGATI[45]認(rèn)為FOXQ1 在黑色素瘤中發(fā)揮抑癌的作用，很大程度上取決于FOXQ1其獨(dú)立于譜系特異性小眼癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（lineage-specific microphthalmiaassociated transcription factor，MITF）對(duì)N-鈣粘蛋白基因（CDH2）轉(zhuǎn)錄抑制的能力，從而抑制黑色素瘤的EMT。MITF 是黑素細(xì)胞分化和發(fā)育的主要調(diào)控因子，也被認(rèn)為是EMT 樣過程和侵襲的主要抑制因子。BAGATI等[45]通過染色質(zhì)免疫共沉淀等一系列實(shí)驗(yàn)，證實(shí)FOXQ1 與核β-catenin 和TLE 蛋白相互作用。βcatenin 不影響FOXQ1 的DNA 結(jié)合，但可能通過破壞FOXQ1/TLE相互作用。從而降低TLE的DNA結(jié)合，并最終導(dǎo)致CDH2轉(zhuǎn)錄抑制的緩解。他們認(rèn)為FOXQ1的家族特異性功能在很大程度上取決于其在癌癥中激活或抑制CDH2轉(zhuǎn)錄的能力。黑色素以外的多種腫瘤細(xì)胞中β-catenin/TLE 比值高，所以總體是促進(jìn)CDH2 轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)EMT[45]。

3.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)

轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGFβ）是一類進(jìn)化上保守的分泌型多肽因子家族，在生理胚胎發(fā)生和成人組織動(dòng)態(tài)平衡等多個(gè)方面起著重要的調(diào)節(jié)作用[47]。PENG 等[12]發(fā)現(xiàn)TGF-β 處理人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480可誘導(dǎo)FOXQ1mRNA和蛋白水平升高，并誘導(dǎo)SW480 的遷移和侵襲。干擾FOXQ1可以抑制SW480細(xì)胞的血管生成，侵襲，EMT和藥物抵抗。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，沉默F(xiàn)OXQ1可以干擾β-catenin 的核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低Wnt 信號(hào)的活性。所以FOXQ1可能是Wnt 和TGF-β 信號(hào)通路之間交匯點(diǎn)，但是其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.3 伏隔核相關(guān)蛋白1對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)

伏隔核相關(guān)蛋白1（nucleus accumbens-associated protein 1，NAC1），是一種轉(zhuǎn)錄協(xié)同調(diào)節(jié)因子，屬于BTB家族蛋白[48]。NAC1 在癌癥的發(fā)病和進(jìn)展中具有多方面的作用，包括耐藥性的發(fā)展、促進(jìn)細(xì)胞分裂和“干細(xì)胞樣”表型的維持。近期GAO等[49-50]的研究發(fā)現(xiàn)NAC1可通過其c端BEN結(jié)構(gòu)域與BCL6相互作用，形成一個(gè)復(fù)合物，再結(jié)合到靶基因FOXQ1的啟動(dòng)子區(qū)域，激活FOXQ1基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。

3.4 非編碼RNA對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)

近年來非編碼RNA 在基因表達(dá)中的調(diào)控作用越來越多地受到研究者們的關(guān)注，一些微小RNA（microRNA）、環(huán)狀RNA（circRNAs）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)也開始被研究報(bào)道。

3.4.1 Micro-RNA 對(duì)FOXQ1的調(diào)節(jié)Micro-RNA（miRNA）是由18～25 個(gè)核苷酸組成的具有調(diào)節(jié)功能的非編碼核糖核酸，可以被組裝進(jìn)RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC），再靶向結(jié)合目標(biāo)mRNA 的3'-非翻譯區(qū)（3'-UTR），降解或阻遏靶基因的翻譯，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖或者凋亡[51]。近年來越來越多的研究表明，microRNA 與人類癌癥的進(jìn)展及耐藥有關(guān)，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌。例如：WANG 等[52]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中FOXQ1和miR-140-3p 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)顯示，miR-140-3p 能夠直接靶向FOXQ1的3'-UTR 區(qū)，下調(diào)FOXQ1 的表達(dá)。類似地，CUI 等[53]發(fā)現(xiàn)miRNA-342-3p 通過制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲表型。WANG等[40]發(fā)現(xiàn)miRNA-342-3p通過靶向FOXQ1抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲。HAN 等[54]發(fā)現(xiàn)miR-4319可通過靶向FOXQ1抑制肝細(xì)胞癌的增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速細(xì)胞凋亡，并降低肝癌細(xì)胞的干性。所有這些結(jié)果都證明miRNA 也是調(diào)控FOXQ1的一大類分子，通過阻遏FOXQ1的翻譯而削弱FOXQ1的致癌作用。

3.4.2 環(huán)狀RNA 對(duì)FOXQ1 的調(diào)節(jié) 環(huán)狀RNA（circRNAs）是3'-端與5'-端共價(jià)結(jié)合生成的閉合環(huán)狀RNA分子，在腫瘤中可作為原癌基因和抑癌基因，通過海綿吸附miRNA、結(jié)合RNA 結(jié)合蛋白、結(jié)合酶與相應(yīng)底物、調(diào)控轉(zhuǎn)錄以及翻譯多肽或蛋白等機(jī)制發(fā)揮重要的生物 作用[55]。HONG 等[56]的 研究表明：circRNA CRIM1 在高轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌組織中過表達(dá)，通過競(jìng)爭(zhēng)性地與miR-422a 結(jié)合，阻止miR-422a 對(duì)其靶基因FOXQ1的抑制作用，最終導(dǎo)致鼻咽癌轉(zhuǎn)移、EMT 和多西紫杉醇耐藥。但cricRNA是否通過調(diào)節(jié)FOXQ1參與其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展仍不清楚。

3.4.3 長鏈非編碼RNA 對(duì)FOXQ1 的調(diào)節(jié) 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一種長度超過200 個(gè)核苷酸的RNAs，通常充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNAs或RNA 海綿而參與各種生理及病理過程[57-58]。近年來發(fā)現(xiàn)多種LncRNA可通過調(diào)節(jié)FOXQ1調(diào)控疾病的進(jìn)展。例如：MA 等[59]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LncRNA MALAT1 通過與MiR-125b 相互作用，調(diào)控PTGS2、CDK5和FOXQ1的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥，刺激神經(jīng)突生長。且該結(jié)果被ZHUANG 等[60]通過比較阿爾茨海默病，帕金森病及正常人的腦脊液和血液樣本進(jìn)一步證實(shí)。LncRNA MALAT1 還可靶向miR-124/FOXQ1促進(jìn)膀胱移行細(xì)胞癌的生長和轉(zhuǎn)移[61]。ZHANG等[62]報(bào)道LncRNA KCNQ1OT1通過調(diào)控miR-506-3p/FOXQ1促進(jìn)肝癌細(xì)胞遷移、侵襲和EMT。LncRNA TUG1通過調(diào)控miR-320a/FOXQ1軸促進(jìn)膀胱癌的惡性行為[63]。以上結(jié)果都證明LncRNA 也可參與FOXQ1對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的調(diào)控過程。

3.5 FOXQ1對(duì)血小板衍生生長因子受體的調(diào)節(jié)

血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）是一種細(xì)胞膜酪氨酸激酶，分為α和β兩種亞型。PDGFR與血小板衍生生長因子結(jié)合后被激活，活化后能夠促進(jìn)細(xì)胞的趨化、分裂與增殖，在機(jī)體生長發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)等生理過程中起積極作用。PDGFR 過度激活和異常表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成，直接或間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。MENG等[64]發(fā)現(xiàn)FOXQ1與乳腺上皮細(xì)胞的干性特征和化療抗性有關(guān)，并且這些功能依賴于FOXQ1/Twist1/PDGFRs 轉(zhuǎn)錄軸，人乳腺癌細(xì)胞中FOXQ1 既可靶向PDGFR-α和β的啟動(dòng)子區(qū)，直接調(diào)控PDGFR-α和β的表達(dá)，也可以通過FOXQ1/Twist1 軸間接調(diào)控調(diào)控PDGFR-α 和β 的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。并且通過功能喪失試驗(yàn)和藥理學(xué)抑制，證明靶向PDGFRs可以逆轉(zhuǎn)FOXQ1驅(qū)動(dòng)的乳腺癌的腫瘤發(fā)生、干性特征和化療耐藥，是一種潛在的有效的治療方法。

4 FOXQ1與抗癌藥物

乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞（breast cancer stem cell-like cells，BCSC）的快速分裂是導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展的重要原因，消除這些細(xì)胞是最大限度地提高抗腫瘤反應(yīng)的必要條件。Withaferin A（WA）是一種從南非醉茄的植物中提取的小分子，在各種臨床前模型中均能有效降低體內(nèi)乳腺癌負(fù)擔(dān)和/或發(fā)病率。KIM等[65]發(fā)現(xiàn)用WA 處理MDA-MB-231 和SUM159 細(xì)胞后該細(xì)胞中FOXQ1轉(zhuǎn)錄活性受到抑制，其蛋白和mRNA水平顯著下調(diào)。相反在SUM159和MCF-7細(xì)胞中過表達(dá)FOXQ1，許多的BCSC 相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，WA 介導(dǎo)的BCSC 抑制可以被逆轉(zhuǎn)。WA 處理可以抑制FOXQ1 與IL8 的啟動(dòng)子結(jié)合。WA 介導(dǎo)的細(xì)胞增殖或遷移抑制不受FOXQ1過表達(dá)的影響。但FOXQ1過表達(dá)部分抑制了WA介導(dǎo)的SUM159細(xì)胞G2/M期細(xì)胞周期。這些結(jié)果表明FOXQ1是WA 抑制BCSC 組分的靶點(diǎn)。

RNA 結(jié)合蛋白Hu 抗原R（HuR），在乳腺癌中表達(dá)上調(diào)。HuR 通過調(diào)節(jié)大量原癌基因、生長因子和細(xì)胞因子來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，細(xì)胞質(zhì)HuR 升高與乳腺癌高級(jí)別和臨床預(yù)后不良相關(guān)。WU 等[66]發(fā)現(xiàn)了一種RNA結(jié)合蛋白HuR 的抑制劑KH-3，它可以破壞HuR 和靶RNA-FOXQ1之間的相互作用，抑制人類乳腺癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移。此外，KH-3抑制乳腺癌實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移，提高小鼠存活率，并減少原位腫瘤生長，抑制乳腺癌侵襲。

以上研究為開發(fā)以FOXQ1為靶點(diǎn)的抗乳腺癌藥物提供了非常有意義的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。但目前還不十分清楚WA 與FOXQ1相互作用的機(jī)制。也不清楚HuR 的抑制劑破壞HuR與FOXQ1的結(jié)合后，具體是通過哪些途徑與機(jī)制來抑制乳腺癌的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，以及可能的副作用。所以這些抗腫瘤藥物或者化合物要想被應(yīng)用到臨床的話，還需要研究者對(duì)它們相互間的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的探究。RNA干擾技術(shù)是一種靶向抑制FOXQ1基因表達(dá)的有效方法，但構(gòu)建能在人體內(nèi)長期穩(wěn)定表達(dá)且安全有效的載體，仍比較困難。此外，現(xiàn)有的研究已經(jīng)提示FOXQ1 與多個(gè)分子和信號(hào)通路發(fā)生在聯(lián)系，在不同的癌癥背景中，起作用的機(jī)制并不完全一致。所以未來針對(duì)FOXQ1的研究和治療策略，可能應(yīng)該更多的以特定的腫瘤內(nèi)環(huán)境為背景，以FOXQ1的分子網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)結(jié)合各自的權(quán)重來探索癌癥的治療策略。

5 小結(jié)與啟示

FOXQ1 與多種疾病及腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，如阿爾茲海默癥、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤、結(jié)直腸癌，乳腺癌等。FOXQ1 參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控引起了廣泛的研究關(guān)注，包括調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲和凋亡，以及作為典型信號(hào)通路之間的交叉對(duì)話點(diǎn)的功能。綜述FOXQ1 在腫瘤病理生理學(xué)中的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制將為深入了解癌癥的發(fā)生發(fā)展提供有價(jià)值的見解。隨著對(duì)FOXQ1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制研究愈加深入，可以預(yù)見，F(xiàn)OXQ1 很可能成為判斷腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志和腫瘤治療的靶點(diǎn)。

（利益沖突：無）