乙肝肝硬化后慢加急性肝衰竭病人發(fā)生急性腎臟疾病的影響因素

李 瓊，毛小榮，田愛平，毛永武，張雪梅，邱婉春，王富春，李俊峰

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州730000）；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科（蘭州 730000）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床中常見的慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能嚴(yán)重障礙[1]。肝功能衰竭時(shí)，肝外器官也會(huì)出現(xiàn)不同程度的功能紊亂，影響預(yù)后[2-3]。肝腎綜合征是ACLF病人預(yù)后不良的常見危險(xiǎn)因素之一，與病人90 d死亡率密切相關(guān)[4-5]。肝腎綜合征可分為肝腎綜合征-急性腎損傷及肝腎綜合征-非急性腎損傷。近年來，急性腎臟病（acute kidney disease，AKD）定義被提出，用于描述肝腎綜合征-非急性腎損傷中無法診斷為慢性腎臟疾病的腎功能持續(xù)受損狀態(tài)[6]。

在亞太地區(qū)，ACLF 的發(fā)生仍舊大部分與HBV 感染有關(guān)[1]。有數(shù)據(jù)顯示，不同病因肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生AKD 病人中，HBV病人約占24%[7]。然而，在肝硬化基礎(chǔ)上HBV-ACLF 病人中，關(guān)于AKD 的研究很少，尚不清楚AKD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素?；谶@一現(xiàn)狀，我們對本院肝硬化基礎(chǔ)上HBV-ACLF 病人進(jìn)行分析，旨在探討在肝硬化人群中AKD在HBV-ACLF病人中發(fā)生情況，并分析其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以便臨床早期干預(yù)，降低病人再入院率及死亡率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

篩選2020 年1 月至2021 年12 月連續(xù)就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的乙肝肝硬化后ACLF 住院病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院前3 個(gè)月至少有一次蘭州大學(xué)第一醫(yī)院就診記錄，且腎臟功能指標(biāo)正常；②符合ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)；③住院天數(shù)≥10 d；④病人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往惡性腫瘤者；②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、脂肪肝者；③合并其他腎臟疾病者，如腎結(jié)石、腎囊腫及其他疾病所致的器質(zhì)性腎病；④合并血液系統(tǒng)疾病者；⑤有肝、腎毒性藥物（如部分中草藥等）用藥史者；⑥既往行肝移植或腎移植術(shù)者；⑦自動(dòng)出院者及出院后3 個(gè)月內(nèi)無復(fù)查腎功能指標(biāo)者。其中乙肝肝硬化診斷參照2019版《肝硬化診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，ACLF 的診斷參照2018 版《肝衰竭診療指南》[9]，肝腎綜合征-AKD診斷參照2019年國際腹水俱樂部共識報(bào)告[6]。

1.2 研究方法

收集病人首次入院時(shí)的基本資料，包括年齡、性別、身高、體重及血壓，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）及平均動(dòng)脈壓。收集入院后的首次實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，計(jì)算終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分及預(yù)估腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，e-GFR）數(shù)值，記錄是否發(fā)生并發(fā)癥，如肝性腦病、脾功能亢進(jìn)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、腹腔積液、食管胃底靜脈曲張等。并記錄病人出院后3月內(nèi)的腎功能數(shù)據(jù)，計(jì)算e-GFR數(shù)值。

計(jì)算公式：BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高2（m2）；平均動(dòng)脈壓=舒張壓+1/3×（收縮壓-舒張壓）；MELD評分=3.78×In（總膽紅素）（mg/dL）+11.2×In（INR）+9.57×In（SCr）（mg/dL）+6.43×1（SCr 數(shù)值小于1 時(shí)默認(rèn)為1，避免評分出現(xiàn)負(fù)值）；e-GFR [mL/（min ×1.73m2）]=186 ×（SCr/ 88.402）-1.154（（mol/ L）× 年齡-0.203×（女性×0.742）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 及MedCalc 20.0.22 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用逐步向前的二元logistic回歸分析肝硬化基礎(chǔ)上，HBVACLF 病人發(fā)生AKD 的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV-ACLF病人納入流程

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入122 例乙肝肝硬化后ACLF病人，納入流程見圖1。

圖1 病人納入流程圖Figure 1 Flow chart of patient enrollment

2.2 HBV-ACLF中影響AKD發(fā)生的因素分析

與非AKD 組相比，AKD 組男性病人較少，年齡較大，發(fā)生SBP 及肝性腦病的概率更高（均P＜0.05）。并且，AKD組病人白蛋白及Na+較非AKD組明顯降低，而感染指標(biāo)、MELD評分及SCr明顯高于非AKD組病人（均P＜0.05）。兩組病人在病毒定量、肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)及食管靜脈曲張、脾功能亢進(jìn)等并發(fā)癥的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 AKD病人與非AKD病人臨床基本資料Table 1 Basic clinical data of AKD patients and non-AKD patients

避免共線性影響，除腎功能指標(biāo)及年齡外，將單因素P＜0.05 的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，CRP（OR=1.034，95%CI：1.015～1.054）及MELD評分（OR=1.098，95%CI：1.027～1.174）為HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的影響因素Table 2 Influencing factors of AKD in HBV-ACLF patients

2.3 CRP 及MELD 評分對HBV-ACLF 病人發(fā)生AKD的區(qū)分能力

CRP及MELD評分區(qū)分AKD發(fā)生的最佳閾值分別為55.55 mg/L 及25.00 分。CRP 區(qū)分HBV-ACLF 病 人發(fā)生AKD 的ROC 曲線下面積較大（0.761，P＜0.05），并且特異度明顯高于MELD評分，見表3、圖2。

圖2 CRP及MELD評分對HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的區(qū)分能力Figure 2 The ability of CRP and MELD scores to distinguish AKD in HBV-ACLF patients

表3 CRP及MELD評分對HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的區(qū)分價(jià)值比較Table 3 Comparison of CRP and MELD scores in distinguishing AKD in HBV-ACLF patients

3 討論

在本研究中，我們基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，嚴(yán)格按照2018版《肝衰竭診療指南》中ACLF的定義[9]，對本院肝硬化基礎(chǔ)上，HBV-ACLF病人進(jìn)行納入和排除，最終納入122 例病人進(jìn)行了肝硬化人群中，HBV-ACLF 病人發(fā)生AKD 的危險(xiǎn)因素分析。結(jié)果顯示，肝硬化基礎(chǔ)上，AKD 在HBV-ACLF 病人中發(fā)生率約為1/3，并且高CRP及MELD評分對AKD的發(fā)生具有獨(dú)立影響作用。

臨床實(shí)踐中，診斷為ACLF的病人通常具有較高的肝外器官功能衰竭的發(fā)生率[10]。數(shù)據(jù)顯示，約40%的HBV-ACLF病人中出現(xiàn)了HE[11]。我們的研究顯示，肝性腦病發(fā)病率約為50.8%。而對于并發(fā)AKD 病人，肝性腦病的發(fā)生率高達(dá)2/3，明顯高于非AKD病人。乙肝肝硬化后ACLF病人并發(fā)AKD時(shí)，由于腎功能受損，腎循環(huán)血量減少，導(dǎo)致氨排泄減少，并且，膽汁酸和促炎細(xì)胞因子可能會(huì)影響血腦屏障的滲透性，過多的血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，干擾大腦的能量代謝，從而誘發(fā)肝性腦病[12-14]。同時(shí)，發(fā)生肝性腦病后，病人中樞神經(jīng)細(xì)胞受損，影響大腦調(diào)節(jié)功能[15-16]，對AKD的預(yù)后可能產(chǎn)生重要影響?？梢哉f，AKD 及肝性腦病兩種疾病相互影響。

眾所周知，感染對肝硬化病人腎臟功能具有強(qiáng)大損傷作用[17-18]。我們的結(jié)果中，乙肝肝硬化后ACLF并發(fā)AKD 病人中SBP 發(fā)生率約為1/3，同時(shí)，WBC 及CRP等感染指標(biāo)明顯增高?？梢姡贏KD 發(fā)生誘因中，感染因素同樣占據(jù)重要地位。這主要由于腎臟循環(huán)中的微血管變化及由病原體相關(guān)分子模式誘導(dǎo)的腎小管氧化應(yīng)激而產(chǎn)生影響[19-20]。而且，病人感染較重時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中一氧化碳濃度明顯增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，腎血流量下降，也可導(dǎo)致腎功能惡化[21]。

除肝性腦病及SBP 并發(fā)癥的發(fā)生外，高CRP 及MELD 評分是乙肝肝硬化后ACLF 病人發(fā)生AKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.034 與1.098）。未發(fā)現(xiàn)糖尿病與AKD獨(dú)立相關(guān)，與WONG等的研究結(jié)果不同[7]，可能與人群選擇有關(guān)，因?yàn)槲覀冞x擇的人群均為ACLF病人，并且糖尿病病人傾向于門診就診。理論上，高血糖可影響腎小管上皮細(xì)胞分化，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[22]，對AKD發(fā)生可能有一定影響。CRP是由肝臟上皮合成的用于急性期炎癥反應(yīng)的一種非特異性炎癥指標(biāo)[23]，在炎癥發(fā)生時(shí)較白細(xì)胞升高較快。研究結(jié)果顯示，乙肝肝硬化后ACLF 病人并發(fā)AKD 時(shí)，SBP 發(fā)生率較高。有數(shù)據(jù)顯示，晚期肝病SBP 病人血清CRP 含量明顯高于對照組，可用于診斷該疾病，且可作為預(yù)后的檢測指標(biāo)[24-25]。本研究中，AKD 病人CRP 數(shù)值高于非AKD 病人，與上述研究結(jié)果一致。雖然肝硬化病人腎功能的損害是功能性和可逆的，但是能否改善有賴于肝功能情況。MELD被廣泛用于評估肝衰竭病人預(yù)后，評分越高，病人肝功越差，預(yù)后不佳[26]。ACLF 病人由于肝功異常，膽紅素及INR指標(biāo)升高，并且腎功能受損時(shí)，SCr可發(fā)生相應(yīng)的變化，均可影響MELD 評分。研究結(jié)果顯示，AKD 病人早期MELD 評分高于非AKD 病人。因此，若早期發(fā)現(xiàn)病人CRP及MELD評分升高，需及時(shí)關(guān)注病人尿量及SCr等變化，盡早進(jìn)行干預(yù)避免腎功持續(xù)惡化。Child-pugh 分級中，由于肝性腦病及腹水分級受主觀因素影響，故本研究中采用MELD 評分評估病人肝功能情況。

本研究存在以下局限性：未對病人進(jìn)行長期隨訪，故無法進(jìn)行長期預(yù)后的評估；本研究為單中心的研究，實(shí)驗(yàn)組樣本量偏少。因此，未來仍需大樣本、前瞻性及長期隨訪的研究加以證實(shí)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果揭示乙肝肝硬化后ACLF 病人CRP 水平及MELD 評分是發(fā)生AKD 的重要獨(dú)立影響因素，能夠輔助臨床早期診斷病人并發(fā)AKD 的情況，對早期治療提供一定參考依據(jù)。同時(shí)，病人出現(xiàn)SBP 及肝性腦病時(shí)，也需關(guān)注尿量，密切監(jiān)測SCr，早期積極給予相關(guān)治療以改善預(yù)后。

（利益沖突：無）