規(guī)范抗乙肝病毒治療與肝癌術后腫瘤復發(fā)的關系

宋曉靜，鄭 燕，陶 娟，丁方回，楊凱利，駱 偉，李 汛

1.蘭州大學第一醫(yī)院普外科（蘭州730000）；2.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院（蘭州 730000）

腫瘤多學科綜合治療是當今腫瘤治療的新模式和發(fā)展方向。建立肝癌多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）有助于實施肝癌病人最優(yōu)的個體化治療[1-3]。我國肝癌病人多合并肝炎、肝硬化，尤其以慢性乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化的危害最大，乙肝病毒與肝癌的相關性高達80%[4-5]。為此，MDT協(xié)助下規(guī)范抗乙肝病毒治療勢在必行，治療過程中既要考慮肝癌根治性，也要關注抗乙肝病毒治療和對肝功能的保護。本文特報告我院近年MDT 診治模式下規(guī)范實施抗乙肝病毒方案在肝癌病人中的應用效果，以供臨床相關專業(yè)人員參閱與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入蘭州大學第一醫(yī)院2015 年1 月至2017 年12月提請肝癌MDT 討論的肝癌病人資料，選取在我院行外科手術治療后經(jīng)病理檢測確診的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關的肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人，共計70 例，男48 例，女22例，年齡28～72 歲，平均47.6±8.5 歲。按MDT 制定方案規(guī)范進行抗乙肝病毒治療者36例，各種原因未規(guī)范抗乙肝病毒者34例。所有病例均合并HBV感染，其中HBV-DNA 復制活躍（＞104copies/mL）病例61 例；肝功能Child A 級58 例，B 級12 例；均無遠處轉移，未經(jīng)過化療、放療，無其他影響治療的嚴重身心疾病。

1.2 方法

將規(guī)范進行抗乙肝病毒治療的36例設為治療組，各種原因未規(guī)范抗乙肝病毒者34 例設為對照組。在肝癌病人經(jīng)過MDT 后根據(jù)具體情況制定規(guī)范的抗乙肝病毒治療方案。

1.2.1 未進行任何抗乙肝病毒治療的肝癌病人 一經(jīng)確診即給予恩替卡韋0.5 mg/d或替比夫定0.6 g/d，24周后檢測HBV-DNA 水平，≥103copies/mL 者加用阿德福韋酯治療，每3 個月進行耐藥監(jiān)測；≤103copies/mL 者則繼續(xù)單藥治療，每6個月進行耐藥監(jiān)測。

1.2.2 抗乙肝病毒治療期間發(fā)生肝癌的病人 抗乙肝病毒治療期間發(fā)生肝癌病例視為疾病進展，則更換為挽救治療方案。根據(jù)具體情況進行方案調整：①口服拉米夫定期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；②口服阿德福韋期間疾病進展，則加用拉米夫定或替比夫定，或換用恩替卡韋；③口服替比夫定期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；④口服恩替卡韋期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋。更換方案時“加用”優(yōu)于“換用”，更換挽救方案后均每3個月進行耐藥監(jiān)測。

1.3 資料定義及評估指標

所有病人均符合下列標準：提請我院肝癌MDT 討論并制定完整的抗乙肝病毒方案，術前均經(jīng)病理學證實為肝細胞型肝癌，無肺臟、腦、骨等器官遠處轉移者，隨訪病歷資料完整。所有病人術后1年的隨訪點在術后第1、3、6、12個月，1年后每半年門診隨訪1次。主要復查指標有：血常規(guī)、生化、凝血狀態(tài)、腎功能情況、甲胎蛋白、胸部平片和超聲造影檢查。同時檢測HBVDNA復制水平和肝功能水平。術后肝炎復發(fā)定義為病人術后血清ALT／AST 水平高于正常參考值（40 IU/L），由甲型或丙型肝炎病毒感染、膿毒血癥或肝血管栓塞引發(fā)的除外。肝癌復發(fā)采用CT、核磁共振成像或肝穿刺活檢病理診斷。所有病人均知情同意，并且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.4 統(tǒng)計學分析

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理，所得數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，癌癥復發(fā)率和總體生存率計算采用Kaplan-Meier 法，組間差異比較采用Log-rank檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

2015 年1 月至2017 年12 月間累計70 例病人符合納入標準，其中規(guī)范抗乙肝病毒治療者36例設為治療組，術后由于各種原因未規(guī)范口服藥物抗乙肝病毒治療者34 例設為對照組。兩組間年齡、性別、主要實驗室指標、腫瘤大小、脈管侵犯等差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表1。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)病人對抗乙肝病毒藥物的依從性差，不能及時隨訪進行藥物檢測是用藥不規(guī)范的主要原因，見表2。

表1 治療組與對照組病人的術前基本臨床資料Table 1 The basic clinical data of treatment group and control group before operation

表2 未規(guī)范口服抗乙肝病毒原因分析Table 2 Cause analysis of unstandardized oral administration of antihepatitis B virus drugs

2.2 病人術后一般情況和并發(fā)癥

治療組中有1 例病人出現(xiàn)切口脂肪液化，經(jīng)積極換藥后好轉出院。兩組病人均未出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥。

2.3 肝癌復發(fā)情況

在為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內分別復發(fā)3、12、15例，復發(fā)率分別為8.3%、33.3%、41.6%；對照組病人1、3、5年內分別復發(fā)4、14、22例，復發(fā)率分別為11.7%、41.1%、64.7%。兩組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見圖1。復發(fā)部位依次為肝轉移、肺轉移、骨轉移、腦轉移等。

圖1 兩組病人5年內肝癌復發(fā)風險函數(shù)Figure 1 Risk function for recurrence of liver cancer of two groups of patients within 5 years

2.4 遠期生存情況

為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內分別死亡3、12、15 例，1、3、5 年生存率分別為91.6%、66.7%、58.3%；對照組病人1、3、5年內分別死亡4、14、24例，1、3、5年生存率分別為88.2%、58.8%、29.5%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見圖2。

圖2 兩組病人5年內累積生存曲線Figure 2 Cumulative survival curve of the two groups of patients within 5 years

3 討論

我國是肝病大國，肝癌發(fā)病形勢嚴峻，嚴重威脅人民生命健康，肝細胞肝癌占所有類型肝癌的90%以上，這可能與多數(shù)慢性乙型病毒性肝炎病人得不到及時救治逐步發(fā)展為肝硬化或HCC有關[6]。2009年美國臨床腫瘤學年會提出多學科專家協(xié)作診療模式，以病人為中心，以循證醫(yī)學為依據(jù)，以療效為目的，保障病人獲得最佳的診療方案[7-9]。肝癌MDT 綜合診治是當今肝癌治療的新模式和發(fā)展方向，旨在將肝臟內科和外科、介入科、腫瘤科、影像科、超聲科、病理科等多學科的診療模式相互銜接[10-12]，實施外科手術聯(lián)合、介入、射頻/微波、分子靶向、中醫(yī)藥及生物治療多種治療方式的融合[13-16]。多項研究表明，高病毒復制狀態(tài)也是影響肝癌遠期生存率的獨立影響因素[17]，肝癌術后肝炎復發(fā)會顯著增加肝衰竭、肝癌復發(fā)風險[18]。乙肝治療的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα）[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)對照組病例術后由于各種原因未規(guī)范口服藥物抗乙肝病毒治療，術后腫瘤復發(fā)率及5 年生存率明顯低于治療組，這也充分說明了規(guī)范抗乙肝治療的重要性。

長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)規(guī)范抗乙肝治療的同時尤其應警惕藥物耐藥性的產生。有報道[21]顯示拉米夫定應用5 年的病人中，約76%可產生YYDD 變異及耐藥突變[22]。因此，拉米夫定應用過程中須嚴格遵醫(yī)囑復查，檢測耐藥性變異。恩替卡韋或替比夫定應用5 年后耐藥率分別約1.2%和2.9%[23]，耐藥率發(fā)生顯著低于拉米夫定。雖然沒有資料顯示長期使用阿德福韋可致腎功能衰竭，但多項個案均報導了該藥物相關的血肌酐升高[24]。替諾福韋作為近年新上市的核苷類似物也發(fā)現(xiàn)有導致血肌酐升高、骨密度降低等副作用[25]。因此，應正確認識抗乙肝病毒治療獲益與風險并存的問題，規(guī)范使用藥物，并定期檢測耐藥性產生及器官毒性。

其次，規(guī)范完整的抗乙肝病毒治療的根本目的并非病毒轉陰，而是阻止慢性肝臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展，防止肝病進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，改變病人長期臨床預后，降低死亡風險。除抗病毒藥物外，治療過程中還應注意聯(lián)合促肝細胞修復再生藥物和免疫調節(jié)類藥物[26]。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的增加，新藥物、新技術不斷完善和引入，治療思路和理念也在不斷改變。MDT團隊應充分考慮個體因素，對病人實施規(guī)范的個性化的綜合治療。

此外，國家衛(wèi)健委頒發(fā)的多個版本《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中均明確指出“對于具有乙型病毒性肝炎背景的肝癌患者，隨訪過程中應特別注意檢測肝功能，監(jiān)測HBV-DNA載量”[27]。本研究發(fā)現(xiàn)造成抗乙肝治療不規(guī)范的主要原因有對藥物的依從性差，病人不能及時隨訪進行藥物檢測等。這就要求我們在以后的工作中做到如下三點：①關注病人個體差異和依從性，從是否伴隨合并癥及既往的抗病毒史等多個角度進行綜合考慮；②在醫(yī)患溝通過程中應明確抗乙肝病毒治療對于整體治療的重要性；③進一步完善隨訪體系，隨訪過程中注意在正規(guī)機構監(jiān)測HBV-DNA 載量，及時指導下一步治療。

4 結論

本研究結果顯示，針對HBV 相關性肝癌病人制定治療方案不能忽略抗肝炎病毒的治療。積極進行人群宣教，規(guī)范抗乙肝病毒治療可有效降低肝癌復發(fā)率，提高遠期生存率?？共《局委熓锹砸腋蔚年P鍵治療手段之一，要實施規(guī)范、個體化治療，需要長期、持久、最大限度的抑制乙肝病毒，才能使病人最大程度獲益。

（利益沖突：無）