821例卵巢巧克力囊腫術(shù)后不同治療方式的臨床分析

蘇育欣，高璐璐，靳 雁，何 瀅，哈春芳,

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是指具有生長活性的子宮內(nèi)膜組織 (腺體和間質(zhì)) 出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜及宮體肌層以外的其他部位。該病可發(fā)生于不同年齡，以育齡期婦女較為多見，發(fā)病率約為10%～15%[1]。EMT在臨床行為學上具有種植、侵襲、遠處轉(zhuǎn)移等類似惡性腫瘤的特點，常見的相關(guān)癥狀包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、不孕、性交困難和精神失調(diào)[2]。子宮內(nèi)膜異位癥不僅極大影響了女性的生活及家庭，同時也對社會造成了巨大的經(jīng)濟壓力[3]。因此，我們?nèi)孕柚匾曌訉m內(nèi)膜異位癥的治療及長期管理。

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是最常見的子宮內(nèi)膜異位癥，發(fā)病率約為17%～44%[4]。術(shù)后5年的累計復(fù)發(fā)率可以達到40%～45%[5]。有關(guān)研究顯示，腹腔鏡手術(shù)與藥物聯(lián)合的療效優(yōu)于單純外科治療，能夠減少住院時間，降低術(shù)后復(fù)發(fā)[6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2016年6月至2020年2月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科因卵巢巧克力囊腫行保守性手術(shù)治療的患者，其中符合納入標準821例。所有患者隨訪時間均足2年，隨訪內(nèi)容主要來自術(shù)后的門診和電話隨訪，包括術(shù)后癥狀改善、B超、CA125、術(shù)后用藥等，隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)結(jié)局的128例，直至隨訪結(jié)束未復(fù)發(fā)的693例。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準：因OEM初次行保守性手術(shù)治療(破壞或切凈所有可見病灶、分離粘連，保留子宮及卵巢)患者；術(shù)后病理診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者；臨床資料完整，術(shù)后規(guī)律隨訪患者；無術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，無合并其他系統(tǒng)慢性疾病患者。

1.2.2 排除標準：其他臨床類型EMT；由于術(shù)后復(fù)發(fā)而再次進行手術(shù)的患者(如在隨訪期間內(nèi)復(fù)發(fā)并手術(shù)，則收集初次手術(shù)相關(guān)臨床資料)；經(jīng)術(shù)后病理證實為EMT惡變患者；合并其他系統(tǒng)慢性疾病，長期使用免疫抑制劑患者；術(shù)后無法規(guī)律隨訪者。

1.3 復(fù)發(fā)的診斷標準：術(shù)后癥狀緩解3個月后又復(fù)發(fā)或加重；陽性體征消失后又出現(xiàn)或加重，達到治療前水平；超聲發(fā)現(xiàn)新病灶；CA125下降后又復(fù)上升，且除外其他疾病影響[7]。

1.4 隨訪與觀察指標：術(shù)后隨訪以手術(shù)時間為起點，全部病人的追蹤期≥2年。隨訪方式為門診復(fù)查和電話追蹤，隨訪內(nèi)容包括患者癥狀改善情況、復(fù)查B超、CA125、術(shù)后用藥、術(shù)后復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，定性數(shù)據(jù)采用率(%)表示，使用卡方檢驗進行定性數(shù)據(jù)的組間對比，陽性指標采用二分類Logistic回歸法分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后治療及不同治療方式復(fù)發(fā)情況的單因素分析:本項研究對象中，術(shù)后給以藥物鞏固治療患者531例，復(fù)發(fā)率12.4%，術(shù)后未鞏固藥物治療患者290例，復(fù)發(fā)率21.4%，其中術(shù)后藥物治療的患者復(fù)發(fā)率明顯低于未治療組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.416，P<0.05)。隨訪患者用藥方案，給予GnRH-a治療患者352例，復(fù)發(fā)率11.7%，COC治療患者71例，復(fù)發(fā)率21.1%，LNG-IUS治療患者36例，復(fù)發(fā)率8.0%，地諾孕素治療患者18例，復(fù)發(fā)率16.7%，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療患者54例，復(fù)發(fā)率14.8%。其中，未治療組患者復(fù)發(fā)率最高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=48.255，P<0.05)，見表1。

表1 不同術(shù)后治療方案的復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

2.2 不同用藥方案復(fù)發(fā)情況的多因素分析:對2組患者術(shù)后藥物治療情況進行二分類Logistic回歸法分析，結(jié)果顯示術(shù)后治療是EMT復(fù)發(fā)的獨立保護因素(β術(shù)后治療=-1.030，OR=0.801，95%CI：0.457～1.936)；不同用藥方案對預(yù)防卵巢巧克力囊腫復(fù)發(fā)均有顯著效果(βGnRH-a=-1.265，OR=0.293，95%CI：0.162～0.737；βCOC=-2.327，OR=0.646，95%CI：0.348～0.831；βLNG-IUS=-2.542，OR=0.774，95%CI：0.489～0.941；β地諾孕素=-1.416，OR=0.116，95%CI：0.052～0.484；βGnRH-a+LNG-IUS=-3.520，OR=0.886，95%CI：0.309～0.932)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同用藥方案復(fù)發(fā)情況的多因素二分類logistic回歸分析

3 討論

眾所周知，腹腔鏡下異位病灶剝除術(shù)是現(xiàn)階段臨床治療OEM的主要手段，能有效切除異位病變，同時保留患者子宮雙附件與生育功能。但因病灶的復(fù)雜程度及外科手術(shù)操作本身的局限性，保守性手術(shù)治療常無法完全清除病灶，且有較高復(fù)發(fā)率。主要有兩個原因[8]，一是OEM保守性手術(shù)不破壞其在位內(nèi)膜，異位病灶的切除也存在其不徹底性，易再次造成子宮內(nèi)膜種植；二是OEM是一種與激素相關(guān)的疾病，以育齡期婦女多見，這一階段的女性往往雌激素分泌旺盛，更容易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。也正是因為EMT的高復(fù)發(fā)率，其臨床熱度至今未減。術(shù)后的長期管理也基本成為現(xiàn)階段OEM臨床治療的共識。

目前臨床推薦的術(shù)后一線用藥包括：①口服避孕藥：EMT術(shù)后長期(>12個月)口服避孕藥可控制痛經(jīng)，并減少其復(fù)發(fā)，研究表明[9]，COC治療OEM的效果與GnRH-a的效果相仿，可有效緩解疼痛癥狀。連續(xù)或周期性使用COC治療可以降低痛經(jīng)復(fù)發(fā)率，效果顯著，對于青少年患者也無明顯不良反應(yīng)。但同時具有其局限性：對于年齡≥40歲和(或)伴有個人高危因素(如DM、高血壓、血栓史和血栓家族史、吸煙)的患者，其血栓栓塞的發(fā)生風險呈上升趨勢[10]。②左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)即曼月樂環(huán)，適用于短時期內(nèi)無妊娠要求的輕-中度EMT患者。曼月樂是一種非金屬宮內(nèi)藥物釋放系統(tǒng)，可以同時起到治療及避孕的作用，其治療效果可持續(xù)5年，若無明顯復(fù)發(fā)傾向，病灶控制好，治療年限達上限后，也可繼續(xù)作為普通避孕環(huán)使用?？娠@著減輕EMT術(shù)后疼痛，降低復(fù)發(fā)率[11]。曼月樂環(huán)在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮的同時,使其功能亦處于低落狀態(tài),明顯減少經(jīng)血碎片中的活性細胞的數(shù)量,緩解癥狀的同時也控制了異位內(nèi)膜的生長、發(fā)展[12]。③NSAID：通過抑制前列腺素合成來起到緩解疼痛的作用[13]，代表藥物阿司匹林、雙氯芬酸。這類藥物可以通過破壞胃黏膜細胞的功能，破壞其屏障作用，引起消化系統(tǒng)的充血、糜爛、潰瘍甚至穿孔。所以該藥不能長期使用，在臨床使用中相對受限。二線用藥包括：①GnRH-a；②高效孕激素：代表藥物地諾孕素(唯散寧)2 mg/d,連續(xù)用藥6個月后EMT患者的相關(guān)盆腔疼痛指數(shù)可較術(shù)前下降約70%[14]；③中醫(yī)中藥。

對我院這531例術(shù)后治療患者的調(diào)查分析顯示，常用的治療方式包括GnRH-a、COC、LNG-IUS、地諾孕素、GnRH-a+LNG-IUS。在多因素分析中，與未治療組相比，這5種治療方案與術(shù)后復(fù)發(fā)均表現(xiàn)出了較強的負相關(guān)性，但組間比較無差異性。這表明術(shù)后藥物治療均能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但對于上述藥物治療方式的臨床對比研究暫無明確結(jié)論，其治療的個體化差異還需在長期的臨床隨訪中得出進一步結(jié)論。

一項OEM保守性手術(shù)術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療的系統(tǒng)回顧和Meta分析的研究中，得出40歲以下女性術(shù)后輔助治療和長期維持激素治療在預(yù)防OEM術(shù)后復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單一藥物。故提出GnRH-a加地諾孕素維持治療可能是最有效的干預(yù)措施[15]。另外這也有賴于我們在后續(xù)臨床治療中進一步總結(jié)探討。

探究EMT手術(shù)治療的新方式，可幫我們打開EMT手術(shù)治療的新局面。一項關(guān)于脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞(MSCs)的研究中提及[16]，MSCs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性，可以通過減少CD68陽性巨噬細胞和促炎細胞因子的表達,有效減輕子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)。干細胞療法因其抗炎、抗增殖的特性,被認為是子宮內(nèi)膜異位癥的一種新的治療方法[17]。