基于前瞻性隊列研究的Meta分析構(gòu)建乳腺癌相關(guān)淋巴水腫風(fēng)險預(yù)測模型研究

沈傲梅，路潛，符鑫，韋小夏，卞靜如，張麗媛，強萬敏，龐冬

乳腺癌相關(guān)淋巴水腫（breast cancer-related lymphedema，BCRL）是乳腺癌患者術(shù)后常見的慢性并發(fā)癥，發(fā)生風(fēng)險伴隨患者終身［1］。BCRL一旦發(fā)生，治療棘手且容易反復(fù)發(fā)作，給患者的身心健康及經(jīng)濟狀況帶來諸多負(fù)面影響［2］。因此，早期評估和預(yù)測BCRL風(fēng)險，變被動治療為積極預(yù)防，最大限度減少BCRL的發(fā)生尤為重要。風(fēng)險預(yù)測模型可幫助醫(yī)務(wù)人員準(zhǔn)確、快速地篩查高危人群，實現(xiàn)BCRL的分層預(yù)防和管理，同時有助于增強患者疾病認(rèn)知，提高其對BCRL預(yù)防管理依從性［3］。探索和識別BCRL的風(fēng)險因素一直是國內(nèi)外研究者關(guān)注的重點，盡管已有多項研究建立了BCRL風(fēng)險預(yù)測模型，但目前國內(nèi)外仍然缺乏統(tǒng)一公認(rèn)的、適宜臨床推廣應(yīng)用的BCRL風(fēng)險預(yù)測模型［4］。分析現(xiàn)有相關(guān)模型發(fā)現(xiàn)，不同預(yù)測模型納入的風(fēng)險因素變量存在差異，且大部分基于橫斷面研究或病例對照研究數(shù)據(jù)建模，存在樣本量小、缺乏外部驗證等不足［4-7］。因此，本研究基于前瞻性隊列研究的Meta分析，系統(tǒng)分析和評價BCRL危險因素及綜合危險度，擴大模型構(gòu)建的樣本量，構(gòu)建具有循證依據(jù)的風(fēng)險預(yù)測模型，以期實現(xiàn)BCRL高危人群的精準(zhǔn)識別。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CINAHL、Scopus、Web of Science、Cochrane Library、CENTRAL、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺自建庫至2021年11月發(fā)表的有關(guān)BCRL危險因素的文章。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式，檢索語言為中文或英文。同時對納入文獻以及類似文獻的參考文獻進行手工檢索，以補充檢索結(jié)果。通過初步檢索并與研究組成員討論不斷修訂檢索詞，中文檢索詞主要包括“乳腺癌、乳癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳腺腫物”“淋巴水腫、上肢水腫、腫脹”“風(fēng)險因素、危險因素、預(yù)測因素、預(yù)測變量、影響因素、相關(guān)因素”等；英文檢索詞主要包括“breast cancer、breast neoplasm*、breast tumor*、breast tumour*、breast carcinoma”“l(fā)ymphoedema*、lymphedema*、lymphatic oedema*、lymphatic edema*、oedema*、edema*”“Risk factor*、Risk variable*、predictor*、prediction、prognostic factor*、prognostic variable*、epidemiologic factor*、epidemiologic variable*、relevant factor*、relevant variable*、related factor*、related variable*、contributing factor*”等。PubMed檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Strategies for searching studies about breast cancer-related lymphedema in databases of PubMed

1.1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計：前瞻性隊列研究；（2）研究對象：確診為單側(cè)乳腺癌的女性患者；年齡≥18歲；基線及隨訪樣本量均≥50例；（3）暴露：至少報告1項影響B(tài)CRL發(fā)生的危險因素變量且定義明確；報告多因素校正后的危險因素變量不同組間的效應(yīng)值，如比值比（OR）、相對危險度（RR）或風(fēng)險比（HR）及95%置信區(qū)間（95%CI）；（4）結(jié)局指標(biāo)：經(jīng)客觀測量（臂圍測量、生物電阻抗分析法、紅外線容量分析法等）、醫(yī)療診斷（電子病歷或記錄）或自我報告等明確判斷為BCRL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象存在腫瘤復(fù)發(fā)或其他部位惡性腫瘤、存在原發(fā)性BCRL或繼發(fā)性BCRL病史。（2）術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生的急性BCRL、隱匿性或亞臨床期BCRL（臂圍變化＜2 cm，體積變化＜3%）。（3）無法獲取全文或重復(fù)發(fā)表的文獻（選取最新最全的文獻）；信息不完整、數(shù)據(jù)不全的文獻，如未報告OR/RR/HR及95%CI。（4）會議論文、學(xué)位論文、隨機對照試驗（RCT）數(shù)據(jù)的二次分析、綜述等。

1.1.3 文獻篩選及資料提取 由2名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者分別獨立篩選文獻并交叉核對。采用EndNote文獻管理軟件進行軟件和手工去重后，閱讀題目和摘要進行初篩，然后追溯全文復(fù)篩。由1名研究者按預(yù)先制定數(shù)據(jù)提取表提取文獻信息，另外2名研究者核對。提取內(nèi)容主要包括文獻基本信息、研究對象基本特征、水腫測量方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)、多因素校正后的危險因素及效應(yīng)指標(biāo)等。文獻篩選及資料提取過程中如有分歧，協(xié)商解決或咨詢第三位研究者。

1.1.4 質(zhì)量評價 由3名研究者分別獨立進行質(zhì)量評價。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］，該量表包括研究人群的選擇、組間可比性及暴露的測量三方面共8個條目，滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量，4～6分為中等質(zhì)量，＜4分為低質(zhì)量［9］。質(zhì)量評價過程中的分歧由3名研究者共同討論并達成一致意見。

1.2 模型構(gòu)建 將Meta分析得到的危險因素作為自變量，將BCRL的發(fā)生率作為因變量構(gòu)建Logistic回歸預(yù)測模型。以Meta分析中對應(yīng)危險因素合并后的綜合危險度OR/RR值的自然對數(shù)計算模型中各危險因素的回歸系數(shù)β，計算公式為β=ln（OR）［10］。常數(shù)項α為BCRL發(fā)生率與未發(fā)生率比值的自然對數(shù)：α=ln［P/（1-P）］?；贚ogistic回歸模型的BCRL風(fēng)險預(yù)測模型為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=α+β1X1+β2X2+β3X3+...+βnXn，Xn表示第 n 個危險因素，βn表示第n個危險因素的回歸系數(shù)。為方便臨床應(yīng)用，基于BCRL風(fēng)險預(yù)測模型建立風(fēng)險評分模型：對于Logistic評分模型，賦分方式為：當(dāng)存在某個危險因素時，將該危險因素變量的回歸系數(shù)βn乘以10，然后四舍五入取整數(shù)，即賦分為整數(shù)化的10βn，反之，不存在該危險因素時，賦分為0；Additive評分模型的建立以O(shè)R/RR值為基礎(chǔ)，存在某危險因素時，該變量賦分為整數(shù)化的OR/RR值，參照變量賦分為1，BCRL的發(fā)生概率即為所有危險因素的評分之和［11］。

1.3 模型驗證 選擇課題組前期研究中于2017年4月至2018年12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心招募的486例乳腺癌術(shù)后患者為模型驗證集。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性；（2）≥18周歲；（3）意識清楚、無認(rèn)知功能及溝通障礙；（4）自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究招募時正在接受放療或化療者；（2）雙側(cè)乳腺癌患者；（3）乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者，或合并其他部位惡性腫瘤；（4）有心/腎源性、營養(yǎng)不良性水腫癥狀的患者；（5）上肢手術(shù)或受傷史的患者；（6）無法配合臂圍測量者。采用問卷調(diào)查結(jié)合查閱病歷的形式收集資料，采用上臂連周徑測量法，即采用無彈性卷尺從手掌正中、肘部、腕橫紋開始每間隔4 cm至腋根部進行測量。將任意一點兩側(cè)臂圍差值≥2 cm作為BCRL的判斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。本研究模型驗證部分的研究數(shù)據(jù)采集在開展前已經(jīng)通過北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，倫理批號IRB00001052-15073。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 17.0軟件進行Meta分析。為保證結(jié)果的穩(wěn)定性，僅保留納入研究數(shù)量＞5篇的危險因素。采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量判斷納入研究間的異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算各危險因素的綜合危險度及95%CI。對非正態(tài)數(shù)據(jù)進行Logit轉(zhuǎn)換。對納入研究數(shù)量＞10篇的危險因素，采用Egger's回歸分析法評價發(fā)表偏倚。

模型驗證的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0和R 4.1.3軟件，采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價模型的預(yù)測能力及最佳截斷值。AUC＜0.7表示模型的診斷價值較低，AUC為0.7～0.9表示診斷價值中等，AUC＞0.9表示模型的診斷價值較高［13］。取約登指數(shù)最大時的分值為最佳截斷值，計算模型的靈敏度和特異度。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價評分系統(tǒng)的準(zhǔn)確度。采用rmda包進行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），評價模型的臨床實用性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選 數(shù)據(jù)庫初檢獲得文獻3 612篇，追蹤參考文獻獲取73篇，剔重后剩余1 867篇。經(jīng)標(biāo)題及摘要篩選后剩余406篇追溯全文，全文閱讀后最終納入49篇文獻［5，14-61］，文獻質(zhì)量均較高（NOS評分≥7分）。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表2、3。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of study selection

表2 納入研究基本特征Table 2 Characteristics of included studies

（續(xù)表2）

表3 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果（分）Table 3 Quality appraisal results of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果 49項研究中報告次數(shù)＞5次且Meta分析合并效應(yīng)量結(jié)果具有顯著性的危險因素共5個，分別為：體質(zhì)指數(shù)（BMI）、乳腺手術(shù)類型、腋窩手術(shù)類型、放療、術(shù)后并發(fā)癥（P＜0.05）。Egger's檢驗結(jié)果顯示，BMI、乳腺手術(shù)類型、腋窩手術(shù)類型及放療均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。Meta分析及異質(zhì)性檢驗結(jié)果見表4。同時Meta分析中，49項研究報告了BCRL的發(fā)生率（5.0%～58.4%），合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，BCRL發(fā)生率為20.6%〔95%CI（17.9%，23.3%）〕。

表4 BCRL風(fēng)險因素的Meta分析及異質(zhì)性檢驗結(jié)果Table 4 Meta-analysis and heterogeneity test of risk factors for breast cancer-related lymphedema

2.3 風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建 最終構(gòu)建的Logistic風(fēng)險預(yù)測模型為：Logit（P）=-1.349+0.575X1+0.278X2+1.118X3+0.482X4+0.864X5，X1、X2……X5分別為 BMI、乳腺手術(shù)類型、腋窩手術(shù)類型、放療、術(shù)后并發(fā)癥。Logistic及Additive風(fēng)險預(yù)測模型總分分別為0～34、5～11分，詳見表5。

表5 Logistic和Additive評分模型（分）Table 5 Logistic and Additive risk scoring models for breast cancerrelated lymphedema

2.4 風(fēng)險預(yù)測模型的驗證 模型驗證的486例乳腺癌術(shù)后患者中，共131例（26.95%）發(fā)生BCRL。Logistic及Additive風(fēng)險預(yù)測模型的AUC分別為0.748〔95%CI（0.701，0.794）〕、0.737〔95%CI（0.691，0.784）〕（圖2）。Logistic風(fēng)險預(yù)測模型的最佳截斷值為18分（總分0～34分），靈敏度為81.7%，特異度為43.1%；Additive風(fēng)險預(yù)測模型的最佳截斷值為8.5分（總分5～11分），靈敏度為80.9%，特異度為42.8%。Hosmer-Lemeshow檢驗分別為8.796（P=0.185）、1.158（P=0.763），模型擬合良好。DCA顯示，當(dāng)閾值概率為20%～30%時，基于Meta分析的Logistic風(fēng)險預(yù)測模型具有較高的凈獲益，但閾值概率范圍較窄，臨床實用性有待進一步驗證（圖3）。

圖2 BCRL Logistic及Additive評分模型的ROC曲線Figure 2 ROC curves of Logistic and Additive risk scoring models for breast cancer-related lymphedema

圖3 BCRL Logistic評分模型的決策曲線Figure 3 Decision curve of Logistic risk prediction model for breast cancer-related lymphedema

3 討論

3.1 關(guān)注BCRL的可干預(yù)風(fēng)險因素 本研究基于49項前瞻性隊列研究對BCRL風(fēng)險因素進行了Meta分析，共確定5個危險因素，除BMI，其他均為疾病及治療相關(guān)因素，包括乳腺手術(shù)類型、腋窩手術(shù)類型、放療以及術(shù)后并發(fā)癥，這些因素已經(jīng)在多項研究中得到證實［62］。以上疾病及治療相關(guān)因素常難以改變或干預(yù)，提示臨床醫(yī)務(wù)人員在乳腺癌患者選擇治療方案時，應(yīng)充分告知治療獲益及潛在并發(fā)癥風(fēng)險，提高其對風(fēng)險的認(rèn)知及對術(shù)后并發(fā)癥（如BCRL）預(yù)防管理的重視程度［63］。

在探究BCRL風(fēng)險因素時，重點關(guān)注其中的可干預(yù)變量能夠為BCRL的風(fēng)險管理提供更多有效的線索。近期研究也逐漸關(guān)注規(guī)律鍛煉情況、體力活動水平等可控變量對BCRL的預(yù)測作用［64］。本研究結(jié)顯示，BMI≥30 kg/m2的患者水腫風(fēng)險會增加0.78倍左右。BMI是BCRL風(fēng)險因素的這一結(jié)論已被多項研究證實［65-66］，并且也是本研究發(fā)現(xiàn)的唯一可干預(yù)變量。但其機制目前尚不明確，一般認(rèn)為，過多的脂肪組織會增加淋巴液的產(chǎn)生，擠壓淋巴管，甚至造成淋巴管內(nèi)皮損傷［7，67］。同時，肥胖也會增加術(shù)后感染、傷后愈合延遲等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，進一步誘發(fā)BCRL［65］。TSAI等［7］對4項減重干預(yù)的RCT進行Meta分析，結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)水腫狀況的顯著改善，僅其中2項小樣本研究支持體質(zhì)量管理對減輕水腫程度的效果，未來仍需開展更多臨床試驗來評估體質(zhì)量控制對BCRL的管理，尤其是預(yù)防作用。但考慮到體質(zhì)量管理對患者疾病預(yù)后的益處，醫(yī)務(wù)人員仍應(yīng)通過提供健康教育、飲食-鍛煉指導(dǎo)等［68］，幫助患者合理控制體質(zhì)量。

3.2 風(fēng)險預(yù)測模型促進BCRL的分層級預(yù)防管理 本研究通過合并多項前瞻性隊列研究，擴大樣本量，提高了研究對象的代表性，能夠確保風(fēng)險預(yù)測模型中各危險因素綜合危險度的可靠性。并進一步將風(fēng)險預(yù)測模型以Logistic及Additive評分模型的形式呈現(xiàn)，ROC曲線提示兩個風(fēng)險評分模型具有同等的預(yù)測效能，預(yù)測準(zhǔn)確度分別為 74.8% 和 73.7%，與 LIU 等［69］、MARTíNEZJAIMEZ 等［70］模型的預(yù)測準(zhǔn)確度相似，略低于李惠萍等［11］、KWAN 等［71］、WANG 等［5］的模型。DCA 結(jié)果顯示，模型能夠給患者帶來凈獲益的閾值概率的范圍較窄，原因可能為基于Meta分析結(jié)果模擬建模對變量綜合危險度的估計存在偏差、研究數(shù)量限制了部分潛在預(yù)測變量的納入、橫斷面數(shù)據(jù)影響模型驗證的效果等。提示本模型對BCRL風(fēng)險預(yù)測具有一定的臨床應(yīng)用價值，但模型的實用性還需進一步驗證和提升。此外，研究顯示，在乳腺癌患者中開展BCRL前瞻性監(jiān)測項目可有效降低BCRL發(fā)生率［72］。國外研究者呼吁將BCRL前瞻性監(jiān)測納入乳腺癌護理路徑中，但目前其推廣實施仍然有限。2017年，鄭思娣［73］率先在國內(nèi)開展了前瞻性監(jiān)測相關(guān)研究，但并未發(fā)現(xiàn)對BCRL預(yù)防的效果，可能與該研究隨訪期較短（僅為3個月），而BCRL較多發(fā)生在術(shù)后3個月以上有關(guān)?？紤]到醫(yī)療資源有限的現(xiàn)狀，建議應(yīng)依據(jù)風(fēng)險評估開展BCRL的分層級預(yù)防管理，針對患者的風(fēng)險等級明確相應(yīng)的隨訪監(jiān)測頻率及預(yù)防管理策略，以最大限度地提高BCRL預(yù)防管理的效率。結(jié)合本研究構(gòu)建的風(fēng)險評分模型，可依據(jù)Logistic評分模型≥18分（總分0～34分）或Additive評分模型≥8.5分（總分5～11分），篩選BCRL的高危人群，并將風(fēng)險評估納入乳腺癌術(shù)后常規(guī)護理中。但基于循證證據(jù)的BCRL的分層預(yù)防管理策略還有待開發(fā)。

3.3 本研究的局限性 雖然本研究基于大樣本循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的合并，克服了單項研究的偏倚，但由于是對原始研究的二次分析，仍存在一些不足：首先，Meta分析納入研究的異質(zhì)性略高，可能原因包括不同研究間水腫測量方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、隨訪時間長短差異、不同研究校正的混雜因素有所差異等；其次，本研究采用橫斷面研究數(shù)據(jù)進行模型驗證，未來應(yīng)在大樣本前瞻性數(shù)據(jù)中進一步驗證和優(yōu)化模型性能。

本研究通過Meta分析對BCRL危險因素進行定量綜合，明確了BCRL發(fā)生的危險因素，包括BMI、乳腺手術(shù)類型、腋窩手術(shù)類型、放療、術(shù)后并發(fā)癥。并結(jié)合Logistic回歸模型分別構(gòu)建了Logistic和Additive風(fēng)險評分模型，劃分風(fēng)險等級。雖然模型的預(yù)測效能有待進一步提升和優(yōu)化，但仍然具有一定的臨床應(yīng)用和推廣價值，能夠為BCRL的風(fēng)險評估提供科學(xué)、有效的工具，促進分層分級管理的落實，提高BCRL預(yù)防管理效率。

作者貢獻：沈傲梅負(fù)責(zé)研究設(shè)計、文獻檢索、篩選、評價、資料提取分析及原稿寫作；符鑫、韋小夏、卞靜如、張麗媛負(fù)責(zé)文獻檢索、篩選、評價、資料提取及數(shù)據(jù)分析；路潛、強萬敏、龐冬負(fù)責(zé)研究設(shè)計及方法、論文審閱及修訂；所有作者確認(rèn)論文終稿。

本文無利益沖突。