核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體在腦卒中后認(rèn)知障礙中的研究進(jìn)展

李曉曉，白艷杰，王巖，張雍闖，陳淑穎，陳麗敏

腦卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）是指腦卒中患者發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)符合認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的系列綜合征［1］，臨床主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、記憶、言語(yǔ)、視空間能力等一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域的受損［2］，嚴(yán)重影響腦卒中患者的生活質(zhì)量。研究表明，超過1/3的腦卒中患者存在不同程度的認(rèn)知功能下降［3］，且隨著全球社會(huì)老齡化問題的日益突出，PSCI患者不斷增多，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。目前PSCI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是一個(gè)重要因素。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的活化在PSCI中起關(guān)鍵作用［4-5］。NLRP3炎癥小體被腦卒中后引起的多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活，介導(dǎo)慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)、神經(jīng)元死亡和細(xì)胞焦亡等，從而促進(jìn)PSCI的發(fā)生和進(jìn)展［6］。更重要的是，已有研究證實(shí)使用針對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制性治療可以減輕腦卒中小鼠的認(rèn)知障礙［5］，但具體作用機(jī)制尚未完全清楚。因此，本文對(duì)NLRP3炎癥小體的活化和影響因素及其與PSCI的關(guān)系做一總結(jié)，以期為PSCI的臨床治療研究提供參考。

本文文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年5月，中文檢索詞包括“NLRP3炎癥小體”“神經(jīng)炎癥”“腦卒中后認(rèn)知障礙”，英文檢索詞包括“NLRP3 inflammasome”“NLRP3”“post-stroke cognitive impairment”。文獻(xiàn)納入的標(biāo)準(zhǔn)：基于調(diào)控NLRP3炎癥小體改善腦卒中后認(rèn)知障礙的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除的標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、年份陳舊、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)等。

1 NLRP3炎癥小體表達(dá)與活化的影響因素

1.1 NLRP3炎癥小體的結(jié)構(gòu) 炎癥小體是一種細(xì)胞溶質(zhì)多蛋白復(fù)合物，在先天性免疫中起著重要作用，主要由胞質(zhì)內(nèi)模式識(shí)別受體（PRRs）、銜接蛋白結(jié)構(gòu)域和效應(yīng)結(jié)構(gòu)域半胱氨酸蛋白酶1前體（pro-caspase-1）3部分組成［7］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，炎癥小體主要存在于免疫細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中［8］，可以識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和宿主來源的損傷信號(hào)相關(guān)分子模式（DAMPs）。NLRP3炎癥小體是目前報(bào)道中研究最多的炎癥小體，與上述炎癥小體的結(jié)構(gòu)一樣，NLRP3炎癥小體包括NLRP3、銜接分子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和效應(yīng)蛋白pro-caspase-1［9］。這3種蛋白質(zhì)通過緊密相互作用以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的功能。

1.2 NLRP3炎癥小體的活化 目前研究已證實(shí)的誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化的外源性刺激因子包括脂多糖（LPS）［10］、病毒RNA［11］、棕櫚酸酯［12］、二氧化硅［13］等，內(nèi)源性刺激因子包括活性氧（ROS）［6］、組織蛋白酶B［14］、三磷酸腺苷［15］等。盡管上述因素誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的活化過程已被廣泛研究，但其確切的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。目前認(rèn)為有兩種激活NLRP3炎癥小體的信號(hào)通路，一種是涉及pro-caspase-1募集和caspase-1激活的經(jīng)典信號(hào)通路，另一種是與小鼠caspase-11和人類caspase-4、caspase-5激活有關(guān)的非經(jīng)典信號(hào)通路。

1.2.1 NLRP3炎癥小體的經(jīng)典活化途徑 NLRP3炎癥小體的活化包括啟動(dòng)和激活兩個(gè)步驟［16］。在細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)下，NLRP3和白介素1β（IL-1β）的基礎(chǔ)水平被認(rèn)為不足以激活炎癥小體。因此，啟動(dòng)步驟促進(jìn)了這些目標(biāo)的轉(zhuǎn)錄。第一個(gè)階段是啟動(dòng)階段，NLRP3受到危險(xiǎn)信號(hào)〔如Toll 樣受體 4（TLR4）激動(dòng)劑或內(nèi)源性分子〕的刺激，誘導(dǎo)核因子-κB（NF-κB）表達(dá)，從而促進(jìn)NLRP3、IL-1β和白介素18（IL-18）基因的轉(zhuǎn)錄，使NLRP3、IL-1β前體（pro-IL-1β）和pro-IL-18的蛋白質(zhì)表達(dá)增加［17］。第二個(gè)階段是激活階段，通常由PAMPs或DAMPs觸發(fā)，從而完成NLRP3炎癥小體的組裝步驟。隨后pro-caspase-1通過接頭蛋白ASC募集，成簇的pro-caspase-1通過自催化和自切割形成活化的caspase-1，后者切割pro-IL-1β和pro-IL-18產(chǎn)生活化形式的IL-1β和IL-18。同時(shí)，活化的caspase-1可以通過裂解消化道皮膚素D（GSDMD），引發(fā)細(xì)胞焦亡［18］。

1.2.2 NLRP3炎癥小體的非經(jīng)典活化途徑 在非經(jīng)典激活途徑中，NLRP3炎癥小體的活化主要是由小鼠caspase-11或人類caspase-4和caspase-5介導(dǎo)的。革蘭陰性菌產(chǎn)生的LPS進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，可以與小鼠體內(nèi)的caspase-11結(jié)合，從而觸發(fā)其寡聚化和活化?；罨腸aspase-11誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子［19］。

1.3 NLRP3炎癥小體活化的影響因素 NLRP3炎癥小體活化的主要機(jī)制包括K+外流、溶酶體破壞后釋放的組織蛋白酶B、細(xì)胞外Ca2+穩(wěn)態(tài)的變化以及ROS的產(chǎn)生［20］等。最新研究表明，線粒體是NLRP3炎癥小體功能的中心調(diào)節(jié)劑，線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生、線粒體DNA（mtDNA）的釋放、線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、線粒體鈣超載以及線粒體參與NLRP3的定位均與NLRP3炎癥小體活性的調(diào)節(jié)有關(guān)［21-22］。因此，本文主要討論線粒體功能障礙、線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（MAM）、自噬和線粒體自噬在NLRP3炎癥小體活化和調(diào)控中的作用。

1.3.1 線粒體功能障礙和NLRP3炎癥小體活化 線粒體是細(xì)胞的代謝中心和能量工廠，提供細(xì)胞生物合成所需的底物和能量，對(duì)細(xì)胞命運(yùn)起著決定性作用。線粒體在有氧代謝過程中通過呼吸鏈產(chǎn)生mtROS。當(dāng)線粒體功能受損時(shí)，mtROS水平顯著升高，mtROS在細(xì)胞質(zhì)中積累并與NLRP3炎癥小體的成分相互作用，從而參與炎癥小體的活化。NAKAHIRA等［23］研究發(fā)現(xiàn)受損線粒體產(chǎn)生的mtROS是巨噬細(xì)胞激活NLRP3炎癥小體所必需的。此外，越來越多的證據(jù)表明，使用破壞線粒體功能的化學(xué)抑制劑可觸發(fā)NLRP3炎癥小體活化。線粒體功能障礙誘導(dǎo)劑，如魚藤酮（復(fù)合物Ⅰ抑制劑）可導(dǎo)致ROS水平升高、NLRP3炎癥小體的活化以及小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β的表達(dá)［24］。此外，mtROS清除劑MitoTEMPO可抑制損傷因子誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的活化，并減少IL-1β的分泌［25］。

線粒體功能障礙導(dǎo)致線粒體斷裂增加，釋放出mtDNA、ATP、熱休克蛋白60（HSP60）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）、心磷脂等。這些物質(zhì)可作為DAMPs來誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的活化［26］，其中mtDNA的研究最為廣泛。NAKAHIRA等［23］研究表明mtDNA的釋放對(duì)于NLRP3炎癥小體的活化至關(guān)重要，并依賴于ROS的產(chǎn)生。SHIMADA等［27］進(jìn)一步利用轉(zhuǎn)染mtDNA的293細(xì)胞證明mtDNA可以直接與NLRP3結(jié)合并介導(dǎo)NLRP3炎癥小體的活化。細(xì)胞質(zhì)中氧化mtDNA水平的增加亦可促進(jìn)NLRP3炎癥小體的活化［28］。艾地苯醌是一種眾所周知的線粒體保護(hù)劑，PENG等［29］在氧葡萄糖剝奪/再灌注（OGD/R）損傷模型中發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙導(dǎo)致mtDNA易位、mtROS產(chǎn)生以及氧化mtDNA的細(xì)胞溶質(zhì)積累，促進(jìn)其與NLRP3的結(jié)合。而通過艾地苯醌治療能有效阻斷這一過程，并減輕OGD/R后NLRP3介導(dǎo)的炎癥損傷。

1.3.2 線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜對(duì)NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的亞結(jié)構(gòu)域、線粒體外膜和一系列蛋白組成的動(dòng)態(tài)連接稱為MAM［30］，其在物質(zhì)轉(zhuǎn)移和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。ZHOU等［31］研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞未受刺激時(shí)，NLRP3主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞質(zhì)中。然而細(xì)胞在受刺激后，NLRP3和ASC將重新分布并轉(zhuǎn)移到核周區(qū)域的MAM，這使得其更容易感知線粒體損傷信號(hào)。MAM也被視為炎性體組裝和激活的平臺(tái)。在炎性體形成過程中，乙酰化的α-微管蛋白可以將線粒體遷移到核周區(qū)域，并促進(jìn)線粒體上的ASC與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的NLRP3組裝［32］。線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）是位于線粒體外膜的銜接分子，參與Ⅰ型干擾素的分泌。作為MAM的重要組成部分，MAVS在調(diào)節(jié)宿主的自然免疫中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MAVS可以將NLRP3募集到線粒體，以應(yīng)對(duì)病毒感染。MAVS與NLRP3的N端氨基酸序列相連，這是MAVS與NLRP3相互作用的基礎(chǔ)［33］。此外，GUAN等［34］研究證明MAVS能夠通過將E3連接酶TRAF3募集到ASC來穩(wěn)定ASC并誘導(dǎo)胞質(zhì)斑點(diǎn)的形成。MAVS或TRAF3缺乏會(huì)損害ASC泛素化和細(xì)胞質(zhì)斑點(diǎn)的形成，從而降低NLRP3炎癥小體的活化。

Ca2+在NLRP3炎癥小體活化中起重要作用［35］。MAM是介導(dǎo)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的主要位點(diǎn)。IP3R-GRP75-VDAC-MCU復(fù)合物是介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通過MAM區(qū)域轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體的經(jīng)典途徑［36］。這些蛋白質(zhì)也是MAM的組成成分，針對(duì)這些蛋白質(zhì)的抑制劑或基因敲除可能會(huì)減弱NLRP3炎癥小體的活化。因此認(rèn)為MAM功能的改變會(huì)影響NLRP3炎癥小體的活化。

1.3.3 NLRP3炎癥小體通過自噬和線粒體自噬負(fù)調(diào)控

自噬是細(xì)胞自身成分如細(xì)胞器和異常積累蛋白通過溶酶體系統(tǒng)非特異性降解的過程，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和存活至關(guān)重要［37］。自噬已被證實(shí)與NLRP3炎癥小體活化密切相關(guān)。SAITOH等［38］報(bào)道了重要的自噬基因Atg16L1調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥小體活化。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，Atg16L1的缺乏可導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的活化和IL-1β的產(chǎn)生。自噬誘導(dǎo)劑，如雷帕霉素、二甲雙胍等可激活小膠質(zhì)細(xì)胞的自噬，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白聚集體的吞噬和降解，從而有效抑制NLRP3炎癥小體的過度活化［39］。

線粒體自噬是一個(gè)選擇性去除受損線粒體的過程。一旦發(fā)生線粒體功能障礙，線粒體自噬便可以促進(jìn)線粒體的更新，從而維持線粒體的質(zhì)量控制。如上所述，大量證據(jù)表明受損的線粒體通過多種方式活化NLRP3炎癥小體。因此，線粒體自噬可以被認(rèn)為是調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體活化的重要途徑。LI等［40］研究了線粒體自噬的核心參與者Parkin在宿主抗病毒反應(yīng)中的作用，發(fā)現(xiàn)Parkin缺乏通過增強(qiáng)mtROS介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化來增強(qiáng)先天性抗病毒炎癥并促進(jìn)病毒清除。此外，PENG等［41］研究發(fā)現(xiàn)線粒體自噬誘導(dǎo)劑可以增強(qiáng)清除功能失調(diào)的線粒體的能力，從而抑制NLRP3炎癥小體的活化。綜上發(fā)現(xiàn)，自噬和線粒體自噬作為一種保護(hù)細(xì)胞免受過度炎癥的自限性方式，對(duì)NLRP3炎癥小體的活化具有負(fù)向調(diào)節(jié)的作用。NLRP3炎癥小體的具體活化和調(diào)控過程見圖1。

圖1 NLRP3炎癥小體的活化和調(diào)控過程Figure 1 Activation and regulation of NLRP3 inflammasome

2 NLRP3炎癥小體與PSCI的關(guān)系

2.1 NLRP3炎癥小體在PSCI中表達(dá)量升高 PSCI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中炎性反應(yīng)在其發(fā)生中起著關(guān)鍵作用［42］。腦卒中發(fā)生后，一方面，外周淋巴組織釋放淋巴細(xì)胞分泌炎性因子，淋巴細(xì)胞及炎性因子侵入大腦，破壞血-腦脊液屏障，造成神經(jīng)組織損傷；另一方面，腦缺血后釋放趨化因子，促使局部炎性因子和黏附分子等釋放，引發(fā)炎性反應(yīng)，進(jìn)一步造成神經(jīng)元的損傷［43］，引起認(rèn)知功能障礙。NLRP3炎癥小體是腦血管疾病產(chǎn)生的廣泛的復(fù)合小體之一，在大腦中大量表達(dá)。NLRP3炎癥小體或通過促進(jìn)腦卒中后的炎性反應(yīng)引起PSCI的發(fā)生，近年來先后有學(xué)者從不同層面證實(shí)了NLRP3炎癥小體與PSCI的密切關(guān)系（表1）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄（BCAS）模型小鼠與假手術(shù)組相比，NLRP3炎癥小體在2周和4周顯著增加，且在白質(zhì)和胼胝體的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到免疫反應(yīng)，與假手術(shù)組相比，模型組中IL-18、IL-1β水平明顯升高［44］。同時(shí)，通過對(duì)HT22細(xì)胞進(jìn)行OGD/R處理構(gòu)建體外PSCI模型發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，OGD/R模型NLRP3、ASC、裂解的caspase-1、IL-1β和IL-18水平升高［45］。在臨床研究中，吳金波等［46］為了探究NLRP3與高血壓腦出血患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的關(guān)系，分別檢測(cè)高血壓腦出血發(fā)生認(rèn)知障礙患者與高血壓腦出血未發(fā)生認(rèn)知障礙患者外周血血清中NLRP3 mRNA水平，與對(duì)照組相比，發(fā)生認(rèn)知障礙組血清NLRP3 mRNA水平顯著升高。李國(guó)麗等［47］比較52例急性缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙患者和61例急性缺血性腦卒中后認(rèn)知正常患者外周血發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙組NLRP3、IL-1β、IL-18水平顯著高于認(rèn)知正常組。此外，趙鳳華等［48］發(fā)現(xiàn)與正常人群的外周靜脈血相比，急性缺血性腦卒中患者的NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β的表達(dá)量更高，且NLRP3炎癥小體的活化程度越高、認(rèn)知障礙程度越重。

表1 NLRP3炎癥小體在PSCI中表達(dá)量升高的相關(guān)研究Table 1 Studies on the increased expression of NLRP3 inflammasome in PSCI

2.2 抑制NLRP3炎癥小體改善PSCI的治療方法 鑒于NLRP3炎癥小體在PSCI發(fā)病機(jī)制中的重要作用，探索其用于改善PSCI的治療方法也成為該領(lǐng)域的熱門話題。大量研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物及治療措施通過抑制NLRP3炎癥小體的活化來改善PSCI（表2）。

表2 抑制NLRP3炎癥小體改善PSCI的研究Table 2 Studies on inhibition NLRP3 inflammasome to improve PSCI

2.2.1 靶向藥物治療 MCC950是一種選擇性的NLRP3小分子抑制劑，可直接與NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域中的walker B基序相互作用，阻斷NLRP3 ATPase的活性，使之失去水解ATP的能力，從而阻斷NLRP3寡聚化和形成［49］。通過建立光血栓形成腦卒中小鼠模型，發(fā)現(xiàn)MCC950可以通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，增加神經(jīng)元數(shù)量，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，最終改善PSCI［5］。

鈣調(diào)素抑制劑之一的DY-9836被發(fā)現(xiàn)可以通過抑制亞硝化應(yīng)激和NLRP3信號(hào)傳導(dǎo)顯著增強(qiáng)認(rèn)知功能。WANG等［50］使用雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄小鼠模型，分別給予DY-9836（0.5 mg/kg）、DY-9836（1 mg/kg）、納米藥物傳遞系統(tǒng)封裝的DY-9836（0.25 mg/kg）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，DY-9836（1 mg/kg）或納米藥物傳遞系統(tǒng)封裝的DY-9836（0.25 mg/kg）可減輕模型小鼠海馬依賴的空間認(rèn)知功能障礙，其藥理作用與過氧亞硝酸鹽形成的減少和NLRP3/caspase-1/IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)相關(guān)。

FENG等［51］研究發(fā)現(xiàn)在LPS處理的大鼠海馬和小膠質(zhì)細(xì)胞中，NLRP3、caspase-1和促炎細(xì)胞因子（IL-1β和IL-18）的表達(dá)上調(diào)，而miR-138-5p的表達(dá)下調(diào)，隨后通過預(yù)處理補(bǔ)充miR-138-5p可以改善大鼠的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能，得出miR-138-5p與NLRP3的3'-UTR位點(diǎn)之間的特異性相互作用，其中NLRP3是miR-138-5p的直接靶標(biāo)。

2.2.2 中藥治療 ZHANG等［52］研究發(fā)現(xiàn)牡荊素通過 降低 NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-6和裂解的caspase-3的表達(dá)來改善永久性雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞模型小鼠的認(rèn)知障礙，并通過體外試驗(yàn)驗(yàn)證牡荊素能夠抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。

Kellerin是一種從傳統(tǒng)中藥阿魏中提取的新型化合物，具有強(qiáng)大的抗神經(jīng)炎癥作用。通過雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻塞建立PSCI小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Kellerin可以通過抑制NLRP3炎癥小體通路的激活，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，從而改善模型小鼠的認(rèn)知功能［53］。

黃芪甲苷是從中藥材黃芪中分離的主要活性成分，LI等［54］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過控制ROS的產(chǎn)生來抑制NLRP3炎癥小體活化，降低海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活和炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)，通過其抗炎作用對(duì)短暫性腦缺血再灌注小鼠發(fā)揮改善認(rèn)知障礙作用。

蛇床子素是來自中藥蛇床子的香豆素類化合物，在不同的動(dòng)物模型中存在神經(jīng)保護(hù)作用［55］；通過對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素能夠改善海馬神經(jīng)元病理?yè)p傷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并通過抑制NLRP3炎癥小體活化，減少海馬中的β樣淀粉蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積，最終增強(qiáng)模型大鼠空間學(xué)習(xí)、記憶和工作能力［56］。

SHI等［57］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，益智通脈湯中的5個(gè)核心化合物具有抗血管性癡呆作用，其潛在機(jī)制可能是通過抑制NLRP3炎癥小體、腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路和toll樣受體信號(hào)通路改善其認(rèn)知障礙。隨后，使用分子對(duì)接技術(shù)將關(guān)鍵化合物與NLRP3炎癥小體中的相關(guān)蛋白（NLRP3、ASC、caspase-1、IL-18和IL-1β）對(duì)接，發(fā)現(xiàn)這些化合物自發(fā)地與以上蛋白質(zhì)結(jié)合。但益智通脈湯為成方，組方中的有效成分復(fù)雜，在抑制NLRP3炎癥小體活化中具體起作用的成分有待于深入研究。

2.2.3 現(xiàn)代康復(fù) XIA等［58］發(fā)現(xiàn)小腦頂核電刺激治療可通過下調(diào)NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18的表達(dá)，抑制自噬過程和炎性反應(yīng)，從而減輕神經(jīng)元的凋亡，改善動(dòng)脈閉塞法建立模型大鼠的認(rèn)知障礙。

2.2.4 中醫(yī)傳統(tǒng)技術(shù) DU等［59］通過雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞建立血管性癡呆模型大鼠，發(fā)現(xiàn)針刺足三里和百會(huì)穴治療可以使模型大鼠海馬神經(jīng)元丟失和氧化應(yīng)激減少，硫氧還蛋白相互作用蛋白、NLRP3、caspase-1和IL-1β的表達(dá)降低，從而促進(jìn)模型大鼠認(rèn)知功能的恢復(fù)。ZHONG等［60］研究表明，電針神庭和百會(huì)穴位能夠減輕腦缺血再灌注損傷大鼠的認(rèn)知障礙，其通過上調(diào)線粒體自噬相關(guān)蛋白和抑制腦缺血再灌注損傷后ROS誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 小結(jié)與展望

靶向NLRP3炎癥小體可能是PSCI治療的新趨勢(shì)。目前為止，盡管許多藥物和治療措施已成功鑒定出能夠抑制NLRP3炎癥小體的活化，但其臨床中的治療效果和安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此本文總結(jié)歸納的研究也較為有限。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，靶向NLRP3炎癥小體的治療藥物的開發(fā)還需要通過其在血-腦脊液屏障中的滲透性來評(píng)估。更重要的是，在獲得理想治療值的前提下，不會(huì)對(duì)全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。此外，PSCI是一種慢性進(jìn)行性疾病，通常需要在早期進(jìn)行干預(yù)。但長(zhǎng)期使用炎癥小體靶向藥物是否會(huì)影響PSCI患者的健康還需要進(jìn)一步評(píng)估。鑒于中藥和中醫(yī)特色療法具有良好的安全性和較小的不良反應(yīng)，其可能為PSCI的治療提供新的方向。

作者貢獻(xiàn)：李曉曉進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)與撰寫；王巖進(jìn)行文獻(xiàn)、資料收集及可行性分析；張雍闖進(jìn)行文獻(xiàn)、資料的整理與分析；陳淑穎、陳麗敏進(jìn)行論文修訂；白艷杰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。