2018 FIGO Ib期宮頸癌合理性驗證及預(yù)后相關(guān)因素*

徐黎賢，劉成偉，舒寬勇

(江西省婦幼保健院，南昌 330000)

2018年，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)在2009年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)上，納入了影像學(xué)與病理學(xué)證據(jù)，形成了新的2018宮頸癌分期系統(tǒng)[1-2]。在Ⅰb期中，增加癌灶直徑大于2cm的新臨界點，將之前的Ⅰb1期進(jìn)一步細(xì)分為2組，即Ⅰb1期(≤2cm)、Ⅰb2期(>2cm，≤4cm)與Ⅰb3期(大于4cm)。并將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為新增加的Ⅲc期，其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為Ⅲc1期，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為Ⅲc2期。在Ⅰb期隊列中，新的亞期設(shè)立是基于腫瘤直徑≤2cm生存時間明顯優(yōu)于>2cm者。本研究通過分析宮頸癌新分期在Ⅰb期患者隊列中腫瘤學(xué)結(jié)局，探討FIGO新分期的合理性，探索可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取江西省婦幼保健院腫瘤科2011年1月至2017年12月經(jīng)宮頸活檢首次診斷的Ib期宮頸癌患者，按FIGO 2018標(biāo)準(zhǔn)重新分期。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理類型包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌;(2)FIGO 2018分期Ⅰb1～Ⅰb3期，術(shù)后病理排除盆腔或腹主動脈旁后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，若未行手術(shù)者，則治療前經(jīng)影像學(xué)檢查(CT/MRI/PET-CT)排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3)治療方案：宮頸癌根治術(shù)，宮頸癌根治術(shù)+放化療，根治放化療。根治性手術(shù)限定為腹式C型根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動脈旁淋巴結(jié)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮頸殘端癌、妊娠合并宮頸癌、腹腔鏡手術(shù)、根治性宮頸切除、全子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌。(2)失訪患者。(3)轉(zhuǎn)至外院治療資料不全者。

收集2009年FIGO分期、年齡、婦科檢查情況、病理類型、分級、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)、影像學(xué)資料、治療方案等臨床資料，并按2018年FIGO分期重新分期。術(shù)后如患者符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)[2]將接受輔助治療?；颊呔M(jìn)入隨訪期。隨訪至2021年12月或滿5年。本研究主要終點是總生存時間(overall survival,OS)，其定義為從診斷到死亡或最后一次隨訪的時間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料分析 共1185例患者納入研究。其中有1個變量包含缺失值(病理等級，2.5%)，采用多重插補(bǔ)法對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。Ⅰb1期634例(53.5%)，Ⅰb2期396例(33.4%)，Ⅰb3期155例(13.1%)。3組患者的發(fā)病年齡及病理類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅰb2期和Ⅰb3期患者的G2與G3比例、深肌層浸潤比例高于Ⅰb1期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Ⅰb1期與Ⅰb2期的LVSI陽性率高于Ⅰb3期患者。治療方案中，Ⅰb1期與Ⅰb2期患者以根治性手術(shù)±放化療為主，而Ⅰb3期患者以根治性放化療為主(71.6%)。見表1。

表1 Ⅰb期患者臨床資料 [n(%)]

2.2 Ⅰb期不同亞期患者生存結(jié)局分析 Ⅰb1期、Ⅰb2期、Ⅰb3期患者的5年總生存率分別為96.1%、93.2%、90.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0095)。比較Ⅰb1期與Ⅰb2期患者5年OS，發(fā)現(xiàn)Ⅰb1期患者的預(yù)后顯著高于Ⅰb2期患者(P=0.034)，表明Ⅰb1期患者的生存結(jié)局顯著優(yōu)于Ⅰb2期。見圖1。

*P為Ⅰb1、Ⅰb2及Ⅰb3三個亞組比較;P+為Ⅰb1及Ⅰb2兩個亞組比較

2.3 Ⅰb期患者多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病理類型，病理等級、LVSI狀態(tài)、腫瘤浸潤深度、子宮旁浸潤情況、FIGO分期、治療方案是影響預(yù)后的主要危險因素(P<0.20)。見表2。將可能影響預(yù)后的8個因素采用向后的逐步回歸法進(jìn)行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、LVSI狀態(tài)、腫瘤浸潤深度、FIGO分期是影響預(yù)后的獨立危險因素，見表3。

表2 Ⅰb期患者5年總OS的單因素分析

表3 Ⅰb期患者5年總OS的多因素分析

3 討 論

可靠、準(zhǔn)確的分期系統(tǒng)對預(yù)測宮頸癌患者的長期生存及指導(dǎo)術(shù)后治療和隨訪至關(guān)重要。2018年FIGO新分期表明宮頸癌分期體系已從臨床分期轉(zhuǎn)向手術(shù)病理分期[4]。Ⅰb期新增加的2cm截斷值是為了更好地區(qū)別患者的生存組別，已有一些學(xué)者對其進(jìn)行了外部驗證。Matsuo等[5]基于SEER數(shù)據(jù)庫的一項研究顯示，Ⅰb期3個亞組之間5年總生存率存在顯著差異，Ⅰb1期、Ⅰb2期、Ⅰb3期5年總生存率分別為97.0%、92.1%和83.1%。該研究的Ⅰb3期患者5年總生存率低于本研究，可能由于該研究納入了1988年至2018年的宮頸癌患者，時間跨度較長。Degregorio研究比較了Ⅰb1、Ⅰb2和Ⅰb3的腫瘤學(xué)結(jié)局，DFS和OS均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異[6]。Ayhan等回顧研究發(fā)現(xiàn)，5年OS隨著2018年FIGO分期的增加而下降，但Ⅰb期三個亞組之間的5年總生存率無統(tǒng)計學(xué)差異[7]。曹玉葉等經(jīng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)Ⅰb1 期腫瘤學(xué)結(jié)局優(yōu)于Ⅰb2 期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但Ⅰb2 期 與Ⅰb3 期5 年 DFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。本研究Ⅰb期數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)三個亞組之間5年總生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但綜合之前文獻(xiàn)報道可以看出，Ⅰb期三個亞期之間的生存無顯著差異，僅依賴于腫瘤直徑并沒有可靠的風(fēng)險分層能力。腫瘤分期最主要的目的是區(qū)分患者的生存組別，仍需探索其他預(yù)后相關(guān)預(yù)測指標(biāo)。

根據(jù)既往研究，LVSI狀態(tài)與腫瘤浸潤深度是影響Ⅰb期患者預(yù)后的重要因素。LVSI是惡性腫瘤中常見的臨床病理現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞通過血液或淋巴管進(jìn)入和擴(kuò)散是腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[9]。LVSI陽性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于LVSI陰性患者[10]。Balaya 等進(jìn)行了基于2018 FIGO分期關(guān)于LVSI對Ⅰb1患者預(yù)后影響的研究，發(fā)現(xiàn)LVSI與2018年宮頸癌FIGO分期Ⅰb的5年DFS降低顯著相關(guān)[11]。為了進(jìn)行更準(zhǔn)確的風(fēng)險評估，應(yīng)特別注意早期宮頸癌中LVSI的狀況。根據(jù)Sedlis標(biāo)準(zhǔn)[3,12]，腫瘤浸潤深度分為外1/3、中1/3和內(nèi)1/3三個亞組，并成為術(shù)后補(bǔ)充治療的重要依據(jù)。Levinson等在GOG研究基礎(chǔ)上進(jìn)行了beyond sedlis研究，發(fā)現(xiàn)鱗癌患者中腫瘤浸潤深度與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)性最大[13]。本研究中，LVSI狀態(tài)與腫瘤浸潤深度均是5年OS的獨立危險因素，LVSI陽性與深肌層浸潤患者的死亡風(fēng)險是陰性患者的2倍。

以往研究中，腺癌的預(yù)后比鱗狀細(xì)胞癌差,是術(shù)后輔助放療的指征之一[14-15]。本研究未發(fā)現(xiàn)其病理類型對OS的影響，可能是因腺癌和腺鱗癌患者接受術(shù)后輔助治療的比例(24.0%)高于鱗癌患者(17.5%)，術(shù)后輔助治療消除了OS的差異。早期宮頸癌中，手術(shù)與放療是兩種標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Ⅰb1與Ⅰb2期患者首選手術(shù)，Ⅰb3期患者首選根治性放療[16]。本研究中，未能發(fā)現(xiàn)不同治療方案對預(yù)后存在差異。可能是由于不同的臨床病理因素影響了治療的決策，導(dǎo)致治療方案成為了中介變量，最后在回歸模型中被舍去。

本研究中，1185例患者使用2018年FIGO分期系統(tǒng)重新分期并進(jìn)入研究。Ⅰb1期、Ⅰb2期、Ⅰb3期5年總生存率分別為96.1%、93.2%和90.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0095)，與之前研究相當(dāng)[17]。單因素分析表明，三個亞組之間存在明顯生存差異，尤其是Ⅰb2期與Ⅰb1期的總生存率存在明顯差異，表明新的分期增加2cm的截斷值是合理的。多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、LVSI狀態(tài)、腫瘤浸潤深度、FIGO分期是影響Ⅰb期患者5年OS的獨立危險因素。但本研究具有一定局限性：(1)本研究為回顧性研究，易出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏倚或記錄偏倚，導(dǎo)致不可避免的偏倚。(2)病例數(shù)據(jù)均來自同一家醫(yī)院，由于治療方法與外部環(huán)境過于一致，可能導(dǎo)致結(jié)果存在缺陷。(3)非手術(shù)患者的淋巴結(jié)狀態(tài)與腫瘤浸潤深度基于影像學(xué)評判，雖然影像學(xué)具有較好的敏感性，但仍存在一定誤差。

綜上所述，早期宮頸癌患者的5年總生存率隨著2018 FIGO分期的增加而下降，各亞期設(shè)置合理。年齡、LVSI狀態(tài)、腫瘤浸潤深度、FIGO分期是影響Ⅰb期患者總生存率的獨立危險因素。隨著宮頸癌FIGO分期向手術(shù)病理分期的轉(zhuǎn)變，在新的FIGO分期中可考慮LVSI與腫瘤浸潤深度。