宮頸透明細(xì)胞腺癌預(yù)后因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建*

羅 婧，郭永真**，張 莎，王路路，曾憲旭，郭瑞霞，雷冬梅***

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科，鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，鄭州 450000)

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤第四位[1]。宮頸鱗狀細(xì)胞癌占宮頸癌的75%，腺癌占10%～15%[2]。宮頸透明細(xì)胞腺癌(clear cell adenocarcinoma of the cervix,CCAC)是一種罕見(jiàn)組織學(xué)類型，占宮頸腺癌的4%～9%[3]，其發(fā)病機(jī)制通常與人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染無(wú)關(guān)[4]，其惡性程度高，預(yù)后較差，既往研究表明部分早期患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5]。由于CCAC的低發(fā)病率，臨床缺少足夠樣本量對(duì)其進(jìn)行研究，臨床癥狀表現(xiàn)為陰道流血或陰道排液[6]，無(wú)明顯特異性，在臨床診療時(shí)易漏診、誤診。目前，CCAC的治療方法和預(yù)后影響因素尚不完全明確。本研究借助SEER(Surveillance，Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)CCAC患者生存預(yù)后相關(guān)因素和治療方式進(jìn)行研究，同時(shí)構(gòu)建能個(gè)體化預(yù)測(cè)CCAC患者生存預(yù)后的列線圖模型，從而幫助臨床醫(yī)師針對(duì)不同分期CCAC患者選擇個(gè)體化的治療方案和分析患者的生存預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SEER stat 8.4.0.1客戶端選擇數(shù)據(jù)庫(kù)[Incidence-SEER Research Plus Data,18 Registries,Nov 2020 Sub (2000-2018)]下載子宮頸透明細(xì)胞腺癌患者相關(guān)臨床資料。按原發(fā)部位ICO代碼C53(宮頸內(nèi)口、宮頸管、宮頸外口、鱗柱上皮交界等)和組織學(xué)代碼8310/3(透明細(xì)胞癌)篩選出具有完整臨床資料及生存預(yù)后資料的319例CCAC患者進(jìn)行對(duì)比研究與分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為CCAC；診斷年份2000年至2018年；具有明確治療方式(手術(shù)、化療、放療)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例人口學(xué)數(shù)據(jù)、診療信息不詳者；生存狀態(tài)未知；總體生存時(shí)間為0月或生存信息不完整。

1.2 變量選擇 納入變量包括人口學(xué)特征、腫瘤學(xué)特征和治療情況。人口學(xué)特征：年齡、種族、婚姻狀況。腫瘤學(xué)特征：腫瘤分化程度、腫瘤分期、AJCC分期、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)性質(zhì)。治療情況：手術(shù)、放療、化療。種族：黑種人、白種人和其他(SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中其他種族是指居住在美國(guó)的亞裔和太平洋島民);婚姻狀況：未婚和已婚(包括離婚、喪偶、分居)；腫瘤分化程度：高分化、中分化、低分化、未分化；腫瘤分期：局灶性、區(qū)域性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。總生存期(overall survival，OS)定義為從確診CCAC到因任何原因死亡的時(shí)間(死亡前失去隨訪的患者，最后一次隨訪時(shí)間計(jì)為死亡時(shí)間)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用R Studio(4.1.2版)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。通過(guò)單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選影響預(yù)后的獨(dú)立因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并以log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。使用survival、rms等R程序包建立預(yù)測(cè)宮頸透明細(xì)胞腺癌患者OS的Nomogram圖，采用C-index(一致性指數(shù))、ROC曲線下面積(area under ROC curve，AUC)及校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的區(qū)分性和準(zhǔn)確性。采用Bootstrap法進(jìn)行等量有放回1000次重采樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。使用X-Tile軟件計(jì)算連續(xù)性變量年齡的最佳cut-off值并進(jìn)行分組。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征及Cox回歸分析 CCAC患者中位發(fā)病年齡為56歲，年齡≥69歲者占30.41%。腫瘤分化中，低分化/未分化最常見(jiàn)，占54.23%。腫瘤分期中大多數(shù)患者處于早期，局灶性[141(44.20%)]和AJCC分期Ⅰ期[153(47.96%]。多數(shù)患者行手術(shù)治療(70.22%)，部分患者行化療和放療(44.51%和60.82%)。整個(gè)隊(duì)列的中位生存時(shí)間為49個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，OS與年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤分化、腫瘤分期、AJCC分期、腫瘤大小、手術(shù)、放療和區(qū)域淋巴結(jié)有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，年齡(≥69歲)、腫瘤分期(區(qū)域性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)、手術(shù)治療、放療和區(qū)域淋巴結(jié)(陰性、未知)是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表1。

表1 患者單因素和多因素Cox回歸分析

2.2 K-M生存分析 將影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素為自變量，以O(shè)S為應(yīng)變量，繪制K-M生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析各因素對(duì)CCAC患者OS的影響。腫瘤分期為局灶性和區(qū)域性患者的5年OS約為77%和50%，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年OS僅為9%。AJCC分期Ⅰ期和Ⅱ期患者的5年OS約為79%和59%，而Ⅲ/Ⅳ期患者的5年OS約為24%。檢出淋巴結(jié)陰性患者的5年OS高于陽(yáng)性患者(82.8% vs 39.8%)。行手術(shù)治療患者的5年OS明顯高于未行手術(shù)治療者(70% vs 24%)。見(jiàn)圖1。

圖1 CCAC患者的生存曲線

2.3 構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型 運(yùn)用R語(yǔ)言將以上影響預(yù)后的變量納入，生成可個(gè)體化預(yù)測(cè)CCAC患者1年、3年、5年OS生存預(yù)后概率的列線圖模型。列線圖中各變量線段的長(zhǎng)短表示該因素對(duì)患者生存預(yù)后影響的大小，每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的亞型都對(duì)應(yīng)上方刻度尺的相應(yīng)分值，將每個(gè)獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素亞型相對(duì)應(yīng)的分值相加，得出的總分在模型下方總分刻度尺向下劃一道垂直線，即可得出CCAC患者1年、3年、5年的生存率，從而快速評(píng)估CCAC患者的生存概率。見(jiàn)圖2。

圖2 預(yù)測(cè)CCAC癌患者1年、3年、5年總體生存率的列線圖模型

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證 CCAC臨床罕見(jiàn)，納入患者例數(shù)較少，故采用Bootstrap法進(jìn)行等量有放回1000次重采樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用C-index檢驗(yàn)和接收者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)評(píng)價(jià)該模型的區(qū)分度。C-index為0.80。1、3、5年ROC曲線AUC值分別為0.89、0.83、0.82，擬合度采取校準(zhǔn)曲線進(jìn)行驗(yàn)證，其校準(zhǔn)曲線與45°對(duì)角線擬合度高，表明該模型有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。見(jiàn)圖3。

圖3 列線圖的ROC曲線和1年、3年、5年校準(zhǔn)曲線

2.5 不同風(fēng)險(xiǎn)亞組Kaplan-Meier生存曲線 根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位數(shù)，分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，低風(fēng)險(xiǎn)組患者預(yù)后較好，兩組間生存預(yù)后有顯著差異(P<0.001)。見(jiàn)圖4。

圖4 Kaplan-Meier生存曲線比較不同風(fēng)險(xiǎn)亞組的生存預(yù)后

3 討 論

宮頸腺癌占宮頸癌的10%～15%[2]，CCAC僅占宮頸腺癌的4%～9%[3]，且與HPV感染無(wú)關(guān)。CCAC起源于苗勒管上皮，多呈內(nèi)生性生長(zhǎng)，且向?qū)m頸深部浸潤(rùn)[7]。研究表明，CCAC與產(chǎn)前子宮內(nèi)己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)暴露相關(guān)，其發(fā)病時(shí)間具有顯著雙峰性的特點(diǎn)[8]，分別為年輕女性和絕經(jīng)后婦女。本研究結(jié)果中，這一趨勢(shì)并不明顯。Thomas等[9]和Yang等[10]研究發(fā)現(xiàn),CCAC患者的中位年齡分別為53歲和52歲。本研究患者的中位年齡約為56歲，表明CCAC在后DES時(shí)代影響老年婦女。研究結(jié)果表明，年齡是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而增加，69歲以上患者生存狀態(tài)更差，這可能與老年患者伴發(fā)多種合并癥及各器官功能的退行性改變或老年患者的治療不及時(shí)有關(guān)。CCAC發(fā)病率低，臨床多為個(gè)案或小宗病例報(bào)道，缺乏前瞻性研究。既往一項(xiàng)關(guān)于非DES暴露的多中心研究顯示[9]，CCAC本身并不是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，Ⅰ～Ⅱa期患者的總體生存率約可達(dá)80%～90%[9-10]。本研究結(jié)果表明，CCAC早期患者預(yù)后相對(duì)較好，AJCC分期Ⅰ期和Ⅱ期患者的5年OS約為79%和59%，腫瘤分期為局灶性患者5年OS約為77%。Wang等[11]研究表明，CCAC預(yù)后與腫瘤分期和淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)，Ⅰ期5年生存率達(dá)72%，這與本研究結(jié)果一致。Yang等[10]認(rèn)為，臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是CCAC患者OS降低的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響預(yù)后。本研究中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的中位生存時(shí)間約為30個(gè)月，淋巴結(jié)陰性患者的5年OS明顯高于陽(yáng)性患者(82.8% vs 39.8%)，且腫瘤分期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年OS僅為9%，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響CCAC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。鑒于CCAC在非DES暴露患者中，從兒童時(shí)期到絕經(jīng)后均可發(fā)病[12]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CCAC是特殊類型宮頸腺癌，卵巢轉(zhuǎn)移率較高，一經(jīng)確診不論患者年輕與否，手術(shù)傾向于切除雙附件，因此對(duì)于早期年輕有生育要求的女性保留生育功能值得探討。Gaspari等[13]報(bào)道，1例8歲CCAC患者，接受保留生育能力的手術(shù)治療和放療，10年隨訪過(guò)程中未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Su等[14]報(bào)道，1例6歲因陰道排液就診的患者，陰道內(nèi)窺鏡下行保留宮頸的腫物切除術(shù)，術(shù)后行放療和化療，術(shù)后隨訪28個(gè)月未患病。對(duì)于年輕有生育要求的CCAC患者是否保留生育功能，還應(yīng)進(jìn)一步行大樣本多中心研究。目前治療方式仍基于宮頸鱗癌和腺癌，采用手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的個(gè)體化綜合治療方式。研究表明，化療對(duì)無(wú)危險(xiǎn)因素CCAC患者OS無(wú)顯著影響[15]。本研究中行手術(shù)和放療的患者預(yù)后較好，而化療與生存預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立了評(píng)估CCAC患者生存預(yù)后評(píng)分模型，確定了CCAC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究同時(shí)存在以下局限:(1)本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)回顧性研究，收集變量時(shí)，篩除了部分臨床資料不完整病例，導(dǎo)致了選擇性偏倚；(2)數(shù)據(jù)庫(kù)中病例人種多數(shù)為歐美人群，仍需收集更多亞洲人種病例進(jìn)一步驗(yàn)證模型的適用性;(3)數(shù)據(jù)庫(kù)本身不包括一些重要的腫瘤相關(guān)信息，如淋巴管間隙受累(LVSI)、特定的腫瘤標(biāo)志物、淋巴狀態(tài)、腫瘤侵襲深度、新輔助放化療和免疫治療；(4)本研究得出的模型未經(jīng)外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證確定其廣泛的適用性。雖存在以上不足，但本模型經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證準(zhǔn)確性良好，可用于預(yù)測(cè)個(gè)體化CCAC患者的預(yù)后生存情況。

綜上所述，年齡、腫瘤分期、手術(shù)、放療及檢出淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素，并構(gòu)建可個(gè)體化預(yù)測(cè)CCAC患者生存預(yù)后的列線圖模型。列線圖可較好地為CCAC患者提供個(gè)體化、可視化及量化的生存預(yù)測(cè)。