癌因性疲乏中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

程艷野，李志剛

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指某種痛苦的、持久的、主觀的，有身體、情感及意識上的疲乏感，與近期活動量不符，與惡性腫瘤患者相關(guān)[1]。2020年CRF歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南指出，65%腫瘤患者伴有CRF，在放療或化療期間疲乏發(fā)生率為80%～90%，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[2]。藥物治療CRF效果不明顯，姑息治療、健康生活方式以及心理腫瘤學(xué)干預(yù)有助于緩解疲乏并提高生活質(zhì)量[3]。中醫(yī)治療方式有藥物治療、基于經(jīng)絡(luò)腧穴療法、中醫(yī)調(diào)護(hù)等。筆者對CRF病因、機(jī)制、治療的中西醫(yī)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，以期為臨床治療CRF提供參考。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癌因性疲乏的認(rèn)識

1.1 病因

關(guān)于CRF的病因尚無明確解釋，大量研究表明與惡性腫瘤、治療、并發(fā)癥、心理社會因素相關(guān)。

1.1.1 惡性腫瘤所導(dǎo)致的生理變化

CRF可能由惡性腫瘤產(chǎn)生并成為其直接癥狀，因腫瘤細(xì)胞能釋放炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等，而這類細(xì)胞因子在影響正常細(xì)胞代謝的同時，也刺激癌細(xì)胞生長，造成機(jī)體機(jī)能下降[4]，從而產(chǎn)生疲乏。

1.1.2 惡性腫瘤治療方式

惡性腫瘤的治療方式有手術(shù)、放療、化療、生物治療等，在治療過程中，治療方式的不良反應(yīng)導(dǎo)致身體出現(xiàn)疲乏現(xiàn)象，加重疲乏程度。衛(wèi)建寧等[5]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大腸癌患者體內(nèi)蛋白動員增多，使機(jī)體出現(xiàn)負(fù)氮狀態(tài)，加重患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，從而促進(jìn)疲乏的產(chǎn)生。食管癌化療患者普遍存在疲乏癥狀，且大多為中重度[6]。米哲濤等[7]調(diào)查107例非小細(xì)胞肺癌放療患者發(fā)現(xiàn)，放療時間越長，患者總疲乏程度、生命質(zhì)量影響程度分值越高，于第3周升高最明顯。Chakrabarty等[8]研究表明，癌癥患者在進(jìn)行生物治療時更易產(chǎn)生疲乏，這可能與生物學(xué)制劑的不良反應(yīng)、劑型、用量、給藥途徑有關(guān)。

1.1.3 惡性腫瘤并發(fā)癥

在惡性腫瘤的發(fā)展及治療過程中，會出現(xiàn)貧血、甲狀腺功能減退、癌痛等并發(fā)癥，導(dǎo)致CRF[9-10]。隨著疼痛程度加重，CRF程度也逐漸加重[6]。但一項研究中西醫(yī)結(jié)合治療對早期和晚期乳腺癌及卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌化療患者癌癥相關(guān)疲勞的影響表明，中西醫(yī)結(jié)合治療可以改善患者疲乏癥狀，但降低了患者血紅蛋白水平[11]。這與以往研究結(jié)果相悖，可能與治療方式不同有關(guān)，需進(jìn)一步探討研究。

1.1.4 心理社會因素

惡性腫瘤患者遭受疾病本身以及時間、金錢和精力投入長期治療所造成的損害和精神壓力，強(qiáng)烈或持續(xù)的應(yīng)激會耗盡內(nèi)分泌腺體和靶細(xì)胞激素受體的能力，導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌失衡[12]。慢性應(yīng)激的癌癥患者體內(nèi)會不斷產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而在組織細(xì)胞中產(chǎn)生大量活性氧[13]，最終導(dǎo)致線粒體呼吸和能量供應(yīng)減少，損害人體正常的有氧代謝和肌肉耐力，導(dǎo)致CRF。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 細(xì)胞因子失調(diào)

細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合、腫瘤消長等功能。Khosravid等[14]對急性骨髓性白血病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示IL-6和疲勞之間呈正相關(guān)。李朝霞[15]、林豫蓉[16]、高廣超[17]等發(fā)現(xiàn)，肺癌患者CRF 與血清TNF-α、IL-1β、IL-1A、IL-8、IL-10、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥細(xì)胞因子相關(guān)。

1.2.2 下丘腦調(diào)節(jié)回路損壞

①下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）：癌癥患者持續(xù)高代謝狀態(tài)過度消耗甲狀腺激素，同時反饋性增加促甲狀腺激素（TSH）的合成和分泌[18]。楊露[19]研究發(fā)現(xiàn)，CRF患者血清TSH含量較正常機(jī)體高，甲狀腺激素含量較正常機(jī)體低。②下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）：腫瘤使機(jī)體正反饋調(diào)節(jié)功能發(fā)生改變，降低HPA軸功能產(chǎn)生疲乏。研究表明，消化道腫瘤患者CRF與HPA軸去甲腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素水平呈正相關(guān)[17-18]。

1.2.3 5-羥色胺失調(diào)

研究表明，CRF產(chǎn)生主要與5-羥色胺（5-HT）及其受體含量變化有關(guān)[20]。5-HT水平會破壞HPA軸，產(chǎn)生疲乏[21]。某些炎癥因子，如IL-6、TNF-α與5-HT構(gòu)成反饋環(huán)路，5-HT可抑制炎癥因子合成，當(dāng)炎癥因子合成增加時，會使5-HT釋放增加，癌癥患者長期處于病理狀態(tài)，機(jī)體反饋環(huán)路紊亂，炎癥因子合成不受抑制，刺激5-HT的釋放，產(chǎn)生疲乏[22]。

1.2.4 線粒體和肌肉失調(diào)

線粒體具有合成三磷酸腺苷（ATP）提供能量的功能。何源源等[23]通過研究乳腺癌CRF大鼠發(fā)現(xiàn)，骨骼肌中線粒體分裂蛋白增多，融合蛋白、ATP降低，說明CRF產(chǎn)生可能與骨骼肌中線粒體氧化損傷、供能相關(guān)。正常機(jī)體線粒體中形成的ATP會迅速補(bǔ)充骨骼肌，但腫瘤患者常常能量攝入不足，使ATP生成不足，進(jìn)而損害肌肉功能。

1.2.5 基因

研究表明，肺癌患者攜帶IL-6-174GG、TNF-α-308GG、IL-1β-511CC 基因型更易發(fā)生CRF[15]。歐陽喜[24]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌CRF的產(chǎn)生與顯示位點(diǎn)rs25531 G等位基因型密切相關(guān)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癌因性疲乏的治療

治療CRF藥物可選中樞興奮劑哌醋甲酯，終末期患者可考慮短期使用皮質(zhì)類固醇，如強(qiáng)的松或地塞米松，非藥物治療方式有體力活動、按摩、心理社會干預(yù)、營養(yǎng)指導(dǎo)、認(rèn)知行為、明亮白光療法[1]。Deb等[25]發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)非尼、地塞米松2種藥物在治療疲勞和改善生活質(zhì)量方面均有效，且莫達(dá)菲尼具有更好的優(yōu)勢。Schmidt等[26]讓疲乏患者閱讀CRF簡短信息小冊子，有利于對患者心理及認(rèn)知的干預(yù)。乳腺癌疲乏患者補(bǔ)充魚油后疲乏癥狀改善，且血清ω-3脂肪酸升高，說明脂肪酸補(bǔ)充劑的攝取可以補(bǔ)充營養(yǎng)，改善疲乏[27]。Starreveld等[28]發(fā)現(xiàn)，白光干預(yù)（非）霍奇金淋巴瘤疲乏患者，能夠改善疲勞狀態(tài)，且明亮的白光干預(yù)和暗淡的白光干預(yù)沒有明顯差異。Yennurajalingam等[29]發(fā)現(xiàn)，體力活動與地塞米松聯(lián)用可較好改善疲乏癥狀。

3 中醫(yī)對癌因性疲乏的認(rèn)識及治療

根據(jù)CRF的癥狀，屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，虛勞最早見于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，其中“酸削不能行”“病脈大者，痹俠背行，若腸鳴，馬刀俠癭者，皆為勞得之”“虛勞里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”與CRF癥狀一致?！吨T病源候論》把虛勞病因概括為五勞、六極、七傷。病性以本虛為主，表現(xiàn)為氣血陰陽虧虛，以痰、濕、瘀、郁為標(biāo)，病位涉及五臟，以肝、脾、腎為主。關(guān)于CRF的病機(jī)，各醫(yī)家眾說紛紜，馮正權(quán)認(rèn)為癌癥患者情志不暢，日久肝失疏泄，氣血津液運(yùn)行不暢，從而產(chǎn)生疲乏[30]，善用四逆散加減治療。閻麗珠認(rèn)為CRF主要是肺脾腎虧虛[31]，治療時多以四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等為基礎(chǔ)方，治療效果顯著。華海清認(rèn)為CRF產(chǎn)生根本在腫瘤[32]，因此要在把握腫瘤特性基礎(chǔ)上病證結(jié)合、辨證論治，扶正解毒與顧護(hù)脾胃并重。綜合分析近幾年文獻(xiàn)，主要有以下治療方法。

3.1 藥物治療

3.1.1 解毒祛邪

癌毒久居于內(nèi)，屬邪毒內(nèi)蘊(yùn)，日久致虛，所以應(yīng)以解毒祛邪為治法，邪祛正安。劉寧寧等[33]通過隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎解毒方（熟地黃、蛇莓、女貞子、山慈菇、肉蓯蓉、八月札）聯(lián)合姑息化療可以降低直腸癌CRF患者Piper疲乏量表評分和改善疲乏癥狀。楊皓[34]發(fā)現(xiàn)，清熱解毒復(fù)方苦參注射液可減輕化療后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，從而改善疲乏。

3.1.2 健脾護(hù)胃

脾胃為后天氣血生化之源，《素問·經(jīng)脈別論篇》“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，可以通過健脾護(hù)胃改善疲乏患者食欲，從而改善乏力等狀態(tài)。戴媛[35]為了解健脾養(yǎng)胃方（炙黃芪、黨參、麩炒白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、白芍、法半夏、陳皮、三棱、莪術(shù)、石見穿、白花蛇舌草、炙甘草）對胃癌CRF患者的療效，將60例患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)治療組在疲乏總分、認(rèn)知、軀體各方面的評分都較對照組低，T細(xì)胞亞群CD3、CD4細(xì)胞數(shù)量高于對照組，說明健脾養(yǎng)胃方可改善晚期胃癌CRF患者免疫功能，減輕疲乏癥狀。

3.1.3 健脾益腎

腎為先天之本，具有調(diào)節(jié)機(jī)體多種代謝和生理功能活動等作用，腎氣為臟腑功能的重要動力，《類經(jīng)圖翼·大寶論》“人之大寶，只此一息真陽……以其為生氣之源，氣強(qiáng)則強(qiáng)，氣衰則病”。腎氣不足則抗病能力下降，不利于疾病恢復(fù)，反而會促進(jìn)疾病進(jìn)展。曹瑋[36]通過隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，芪蕷六君湯可顯著改善消化道相關(guān)CRF患者疲乏癥狀，方中黃芪、人參、山藥健脾益氣；九香蟲、淫羊藿、桑寄生補(bǔ)腎助陽；茯苓、砂仁、白術(shù)健脾化濕；半夏、陳皮健脾化痰。全方共奏健脾益腎之功，對于食少納呆、大便溏薄、腰膝酸軟等有較好的臨床療效。芪甲扶正方由黃芪、鱉甲、烏梅、仙鶴草、瓦楞子、秦艽、半枝蓮、莪術(shù)、鼠婦組成，具有健脾益腎、固攝扶正的作用，可以改善肺癌CRF模型小鼠T淋巴細(xì)胞相關(guān)免疫功能，減少CD4+T 淋巴細(xì)胞各亞型釋放IL-1β、IL-6、IL-17、CD25，抑制Akt活化介導(dǎo)的增殖，發(fā)揮抗CRF作用[37]。

3.1.4 疏肝解郁

肝氣郁結(jié)是疲乏患者常見證型，常夾雜血虛、脾虛等。閻麗珠教授[38]認(rèn)為，CRF患者多有肝氣郁結(jié)之證，多用柴胡、郁金、香附、木香等藥物治療。

3.1.5 益氣養(yǎng)血

病程短者，多傷及氣血。何林巧[39]發(fā)現(xiàn)，扶正口服液（西洋參、熟地黃、黃芪、何首烏、枸杞子、白術(shù)、麥冬、女貞子、雞血藤、當(dāng)歸、山萸肉、大棗、甘草）可以改善氣血兩虛型結(jié)直腸癌CRF患者疲乏癥狀，升高CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞百分比，提升機(jī)體免疫力。八珍湯加味（人參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、黃精、黃芪、遠(yuǎn)志、合歡皮、柴胡、甘草）可以通過提高大腸癌術(shù)后患者免疫力，降低疲乏評分[40]。

3.1.6 平調(diào)陰陽

癌癥患者病久多傷陰陽，黃小玲[41]發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙膠湯（龜板膠、鹿角膠、人參、枸杞子）可以提高患者免疫力，改善疲乏。龜板膠滋陰益腎，鹿角膠溫補(bǔ)腎陽，人參大補(bǔ)元?dú)猓坭阶幼萄a(bǔ)肝腎，四藥合用共補(bǔ)腎陰腎陽。

3.2 經(jīng)絡(luò)腧穴療法

基于經(jīng)絡(luò)腧穴的治療有針灸、耳穴、火罐等治療手段，此種療法通過刺激人體穴位，調(diào)節(jié)陰陽平衡，有簡便易行、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢。Hsieh等[42]對776名癌癥患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，觀察穴位刺激對CRF患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對足三里、神門、三陰交等穴位進(jìn)行刺激可顯著緩解CRF。隔鹽重灸膏肓穴配合藥物治療能有效緩解氣血兩虛型CRF患者疲乏癥狀[43]。龍砂開闔六氣針法[44]是龍砂學(xué)派弟子依據(jù)顧植山教授“開闔樞”理論所創(chuàng)制的針法，根據(jù)病機(jī)在開闔樞圖及太極圖的相應(yīng)部位進(jìn)行針刺，用此針法干預(yù)脾氣虛型CRF患者，可有效減輕患者疲乏程度，改善體力狀況。

3.3 中醫(yī)調(diào)護(hù)

中醫(yī)調(diào)護(hù)包括情志調(diào)暢、中醫(yī)食療、傳統(tǒng)養(yǎng)生功法等中醫(yī)特色調(diào)護(hù)方法。張穎慧等[45]對不同病程惡性腫瘤患者進(jìn)行階段性情志調(diào)理，治療前調(diào)心理脾，治療過程中養(yǎng)心疏肝，恢復(fù)時安心補(bǔ)腎，可降低CRF發(fā)生率。情志調(diào)護(hù)中雅樂應(yīng)臟、交心按摩、藥療冥想、引導(dǎo)表達(dá)的方式能有效緩解肝郁氣滯型CRF 患者癥狀[46]。王勤[47]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血粥能改善CRF氣血兩虛證患者軀體疲乏、情感疲乏及認(rèn)知疲乏狀態(tài)，且對血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白等也有一定調(diào)節(jié)作用。太極拳可改善患者疲乏狀態(tài)，且可行性高，易于推廣[48]。

3.4 中醫(yī)聯(lián)合治療

有研究者把不同中醫(yī)治療方法聯(lián)合起來，取得較好的臨床效果。朱夢婷[49]通過觀察“磁珠耳穴聯(lián)合中藥”對氣血兩虛型CRF患者疲乏評分、中醫(yī)證候評分、外周血象的影響，發(fā)現(xiàn)磁珠按壓耳穴肺、脾、胃、肝、腎、神門、交感聯(lián)合十全大補(bǔ)方能明顯降低氣血兩虛型CRF 患者的疲乏程度，提高患者生活質(zhì)量。湯麗娜[50]發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散聯(lián)合艾灸對脾胃虛弱型CRF患者有較好的療效，通過提高其免疫功能，改善疲乏。

4 展望

CRF是腫瘤患者常見癥狀之一，病因與腫瘤本身、治療方式、并發(fā)癥、心理社會等因素相關(guān)。機(jī)制可能與細(xì)胞因子失調(diào)、下丘腦調(diào)節(jié)回路損壞、5-HT失調(diào)、線粒體和肌肉失調(diào)、基因多態(tài)性等有關(guān)。在治療方面越來越重視心理和認(rèn)知干預(yù)，CRF信息小冊子的使用使患者對疾病有了初步認(rèn)識；白光療法使治療更加簡便易行。筆者探究藥物治療與非藥物治療結(jié)合的可行性，為治療CRF提供了新思路。

針對CRF臨床特點(diǎn)，治療上應(yīng)攻補(bǔ)兼施，平調(diào)陰陽，尋求機(jī)體平衡。中醫(yī)藥治療主要優(yōu)點(diǎn)是緩解癥狀且安全有效，在癌癥的各個診療階段都可以辨證應(yīng)用，同時也可以和放療、化療等方法一起應(yīng)用，降低患者放療、化療不良反應(yīng)。大量臨床研究已經(jīng)證實中醫(yī)對防治CRF有一定效果，具有非常好的前景，值得推廣。但由于目前對CRF沒有統(tǒng)一的病因、病機(jī)、證型、治療及療效評估標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究都屬于個人經(jīng)驗，缺乏大樣本、多學(xué)科、多中心的數(shù)據(jù)支持。在今后的研究中應(yīng)給予更可信的證據(jù)，解決CRF病因病機(jī)、辨證治療及療效評價等多方面問題。