從腎脾論治強直性脊柱炎研究進展

邱型豐，何曉瑾

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中軸關節(jié)炎癥為特點的自身免疫性疾病，主要累及脊柱關節(jié)、骶髂關節(jié)及其鄰近軟組織，如肌腱、韌帶等。典型臨床表現(xiàn)為脊柱和骶髂關節(jié)疼痛、僵硬，最終發(fā)展為骨性強直與關節(jié)畸形[1]。本病病因目前尚不明確，多數(shù)認為與遺傳、環(huán)境及自身免疫等因素相關。近年來有較多研究認為腸道生態(tài)失調(diào)亦是AS發(fā)病的重要因素[2]。本病尚無根治方法，西醫(yī)以藥物治療為主，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗風濕藥（DMARDs）、生物制劑等，但均存在一定的局限性，如療效欠佳、不良反應多及價格昂貴等，臨床應用受到限制。根據(jù)AS臨床特征，其可歸屬中醫(yī)學“大僂”“腎痹”“骨痹”“龜背風”等范疇，病機總屬本虛標實[3]。然“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故治療AS需重視扶助臟腑正氣，其中又以腎脾最為關鍵，因其二臟分別為先天之本、后天之本。近年來，從腎脾論治AS療效確切，優(yōu)勢明顯，現(xiàn)將其理論、臨床和實驗研究綜述如下。

1 理論基礎

1.1 強直性脊柱炎與腎的相關性

AS臨床表現(xiàn)為腰背部疼痛、脊柱僵硬甚至強直。脊柱為人體督脈循行所過，督脈總督一身陽氣，為“陽脈之?！??！峨y經(jīng)·二十九難》有“督之為病，脊強而厥”，若督脈空虛，陽氣不充，衛(wèi)外不固，則脊背失于溫養(yǎng)，邪氣易侵，最終發(fā)展為“脊強而厥”的病癥。督脈與腎臟聯(lián)系密切，《素問·骨空論篇》載督脈“貫脊屬腎”，《外經(jīng)微言》曰：“任督脈通于腎，傷任督未有不傷腎者?！蹦I主骨生髓，又為腰之府，腎精虧虛，腰府失養(yǎng)，督脈亦虛，進而導致腰背部疼痛和脊柱關節(jié)活動不利。因此，“腎虛督虧”多被認為是AS發(fā)病的根本原因。如《素問·痹論篇》云：“骨痹不已，復感于邪，內(nèi)舍于腎……腎痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭。”《醫(yī)學衷中參西錄》曰：“凡人之腰痛，皆脊梁處作痛，此實督脈主之……腎虛者，其督脈必虛，是以腰疼?！苯箻涞耓4]根據(jù)《素問·生氣通天論篇》“陽氣者……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，將AS歸入“大僂”中探討，認為腎督陽虛是本病內(nèi)因，寒邪入侵為外因，內(nèi)外合邪乃致本病。彭江云認為AS以“陽虛邪湊”為病機，腎虛督寒致風寒濕熱等邪氣乘虛侵襲，使氣血不通，阻于督脈而成本病[5]。王慶國進一步強調(diào)本病以腎督為本，腎虛日久、腰府失養(yǎng)則不榮而痛，寒、濕、熱、痰、瘀等實邪阻滯督脈經(jīng)絡則不通而痛，故而虛實夾雜[6]。沈丕安創(chuàng)新性提出“七邪+腎虛”觀點，認為AS病機之本在“腎陰虛衰，精血虛損”，又以“風寒濕熱瘀痰毒”為致病因素[7]。因此，文獻和臨床經(jīng)驗均表明AS與腎密切相關，腎虛督虧是AS的主要病機?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為AS的病理變化以成骨性改變和溶骨性骨破壞為特征，涉及骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的復雜調(diào)控[8]。而腎在體合骨，腎精能充養(yǎng)骨髓，使筋骨強勁有力，據(jù)此能進一步構(gòu)建AS與腎的聯(lián)系。

1.2 強直性脊柱炎與脾的相關性

脾為后天之本，氣血生化之源。脾氣健運，氣血化生充足，營衛(wèi)調(diào)和，機體免疫力較強，《金匱要略》有“脾旺不受邪”。脾氣虧虛，一方面氣血不足，營衛(wèi)失和，不能固護機體，外邪乘虛而入；另一方面脾虛濕濁內(nèi)生，阻礙氣血運行，又與外濕相合，纏綿難去，日久痰瘀互結(jié)，痹阻經(jīng)脈，流注脊柱關節(jié)，乃成本病。熊根飛等[9]認為脾功能異常貫穿AS 發(fā)展始末。汪洋等[10]認為AS關節(jié)腫脹、骨髓水腫等表現(xiàn)主要病機在于脾虛濕盛，濕盛則腫，而形體消瘦、肌肉萎縮等表現(xiàn)源于脾氣不能“散精”以輸送水谷精微至四肢，如《素問·太陰陽明論篇》“脾病則四肢不用……筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”。此外，近年有研究發(fā)現(xiàn)，約70%AS患者有亞臨床腸道炎癥，AS與炎癥性腸?。↖BD）亦具有明顯相關性[11]。同時，有大量證據(jù)表明AS患者腸道菌群發(fā)生改變，通過破壞腸道屏障、刺激炎癥因子釋放等影響AS發(fā)生發(fā)展[12]。胃腸道中部分細菌，如肺炎克雷伯菌等可加重AS自身免疫，而益生菌則有助于改善AS病情[13-14]。因此，必須重視腸道生態(tài)環(huán)境失衡在AS發(fā)病中的作用。臨床AS患者常表現(xiàn)出納差、腹脹、大便失調(diào)等癥狀，與中醫(yī)“脾虛”癥狀相同。馮文林等[15]認為腸道菌群對機體營養(yǎng)、代謝和免疫的影響正是中醫(yī)脾臟功能的生物學內(nèi)涵。因此，現(xiàn)代醫(yī)學研究間接佐證了AS與中醫(yī)脾的相關性。

1.3 腎與脾的相關性

腎與脾分別為先、后天之本，在生理與病理上相互影響，其關系首先表現(xiàn)為二者之間互促互助。腎所藏先天之精需要脾所運后天水谷之精的補充培育；脾氣之健運又依賴腎中元陰元陽的資助和促進?！陡登嘀髋啤分赋觥捌⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生”。若脾氣虛弱，脾精不充，失于運化，一方面會導致腎失所養(yǎng)，精氣匱乏；另一方面，濕濁內(nèi)生又會克伐腎水，所謂“腎受土克”，繼而影響其蒸化、代謝等功能?！捌⒉t下流土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地，是陰氣重疊，此陰盛陽虛之證”（《脾胃論》），反映了脾病及腎的傳變關系。反之，腎陽虛則脾失溫煦，腎陰虛則脾失濡潤，腎水泛濫亦能侮土，進一步加重脾虛。由此可見，腎與脾休戚與共，緊密相關。吳克亮等[16]指出，腎主骨，脾主肉，脾腎皆與筋骨相關。現(xiàn)代醫(yī)學認為骨骼與肌肉同起源于中胚層，通過力學作用相互影響，且擁有相似的內(nèi)分泌途徑[17]。骨骼肌肉共生共存的關系詮釋了中醫(yī)腎脾的相關性。此外，“腸-關節(jié)軸”被認為參與AS發(fā)病[18]，中醫(yī)認為關節(jié)與腎相關，腸道功能的正常發(fā)揮依賴脾的運化。謝國倩等[19]在此基礎上提出腎虛督虧是AS致病之本，脾虛濕盛是其發(fā)病關鍵，二者形成“腎-脾軸”的關聯(lián)關系。因此，臨床治療AS需兼顧腎脾二臟，協(xié)調(diào)其相互之間的作用。

2 臨床研究

2.1 從腎論治強直性脊柱炎

《景岳全書·雜證謨·腰痛》有“腰為腎之府，腎與膀胱為表里，故在經(jīng)則屬太陽，在臟則屬腎氣，而又為沖任督帶之要會。所以凡腰痛病者，多由真陰之不足，最宜以培補腎氣為主”，不僅闡釋了腰痛之病機與腎、督、膀胱經(jīng)等相關，更指出其主要治法在于“培補腎氣”。臨床上調(diào)補腎臟已成為治療AS的重要方法，可分為溫補腎陽、滋養(yǎng)腎陰、陰陽并補等。閻小萍重視培補腎督陽氣，在補腎強督的基礎上創(chuàng)新性運用“綜合強化序貫法”與“五連環(huán)法”治療AS，取得滿意療效[20]。朱良春根據(jù)張景岳“善補陽者，必于陰中求陽”理論自擬培補腎陽湯（仙茅、紫河車、淫羊藿、枸杞子、山藥、甘草），在溫補腎陽同時佐以滋養(yǎng)腎陰，使陰生陽長[21]。汪悅強調(diào)扶正同時應兼顧祛邪，根據(jù)病情疾緩，急則補腎強督稍佐祛寒除濕，藥用鹿角片、麻黃、桂枝、淫羊藿和巴戟天等；緩則益腎填精佐以通絡，常選用陽和湯聯(lián)合獨活寄生湯加減，稍佐桂枝、川芎等散寒活血之品[22]。田元生重視腎虛骨空、督脈瘀滯在AS發(fā)病中的重要意義，以補腎祛瘀通督灸法治療AS[23]。秦松林等[24]總結(jié)各醫(yī)家治療經(jīng)驗，歸納了從腎論治AS四大治法：①補腎強脊，祛寒除濕；②溫腎補脾，蠲痹止痛；③滋陰養(yǎng)腎，寒溫并??；④益腎填髓，化瘀解毒。

大量臨床試驗表明，從腎論治AS具有良好療效。程青青等[25]用烏頭湯治療腎虛督寒型AS觀察組患者30例，對照組予美洛昔康片，結(jié)果觀察組國際脊柱關節(jié)炎評估組織（ASAS）40達標率為33.33%，明顯優(yōu)于對照組6.67%。潘峰等[26]將60例腎虛督寒證AS患者分為試驗組32例和對照組28例，試驗組口服補腎強督治僂湯（骨碎補、補骨脂、熟地黃、淫羊藿、羌活、狗脊、鹿角霜、獨活等），對照組口服塞來昔布膠囊，結(jié)果試驗組Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)（BASDAI）、脊柱痛視覺模擬評分法（VAS）評分改善情況較對照組更優(yōu)，患者癥狀緩解明顯，且無明顯不良反應。朱笑夏等[27]采用前瞻性隨機對照將120例腎虛督寒證AS患者分為中藥組和西藥組，每組60例，中藥組服用補腎舒脊顆粒（狗脊、鹿角、骨碎補、桂枝、杜仲、秦艽、羌活等），西藥組服用塞來昔布膠囊，最終每組各完成50例，治療24周時，中藥組C反應蛋白（CRP）、脊柱痛評分、中醫(yī)證候評分與同期西藥組相比改善更明顯，中醫(yī)證候療效總有效率高于西藥組，達到ASAS20的例數(shù)亦多于西藥組（P＜0.05）。

2.2 從脾論治強直性脊柱炎

脾虛作為AS的重要病機，已被許多醫(yī)家重視并將健脾作為治療AS的重要方法。張皖東用四君子湯加減治療AS，常用茯苓、麩炒白術、黃芪、黨參、炒山藥、雞血藤、丹參、炙甘草等，共奏健脾益氣、活血通絡之功[28]。劉健認為脾虛濕盛是AS重要致病因素，據(jù)此確立健脾化濕、溫腎暖脾、清熱舒脾三法治療AS，常用薏苡仁、山藥、茯苓、附子、白花蛇舌草等，并善用大黃治療以腹?jié)M、納差為主要表現(xiàn)的脾虛夾實證[29]。王莘智認為在AS治療過程中，補虛或祛邪均與脾胃相關，應以“健脾祛濕”貫穿治療始終，常用柴芩溫膽湯、四妙散、小建中湯、黃芪建中湯等[30]。

臨床試驗亦顯示，從脾論治AS能有效改善患者癥狀、體征和實驗室指標。方妍妍等[31]應用關聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計學方法分析發(fā)現(xiàn)，健脾化濕清熱通絡藥可以改善活動期AS患者血小板參數(shù)，降低AS患者炎癥指標并調(diào)節(jié)其免疫指標。萬磊等[32]將40例AS患者隨機分為觀察組和對照組各20例，觀察組予新風膠囊（黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤）+沙利度胺，對照組予沙利度胺，結(jié)果顯示，新風膠囊能明顯改善患者ASAS20，同時改善患者巴氏AS計量指數(shù)（BASMI）、巴氏AS功能指數(shù)（BASFI）和巴氏AS 健康綜合指數(shù)（BAS-G），減輕患者炎癥反應。余棟等[33]將50例AS患者分為觀察組和對照組各25例，對照組服用柳氮磺砒啶腸溶片，觀察組實施中醫(yī)健脾單元療法（新風膠囊+中醫(yī)辨證治療+中藥外治），結(jié)果顯示觀察組總有效率為92.00%，顯著高于對照組68.00%，且血清骨代謝指標骨鈣素（BGP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）水平顯著下降。陳婷婷[34]發(fā)現(xiàn)加減升陽益胃湯對西藥（沙利度胺和雙氯芬酸鈉緩釋膠囊）治療AS具有減毒增效作用。

2.3 從腎脾同調(diào)論治強直性脊柱炎

由于腎與脾具有密切相關性，臨床中AS存在腎病及脾、脾病及腎2種病位傳變關系，最后形成腎脾共病。部分醫(yī)家據(jù)此以腎脾同調(diào)法治療AS，取得滿意療效。劉健認為腎督虧虛、脾虛濕盛為AS發(fā)病根本，治療當以補腎強督、健脾化濕為原則，選用桑寄生、菟絲子、杜仲、薏苡仁、茯苓、山藥等，使后天充足，先天得資[35]。馬武開認為在治療AS時不可拘泥于一臟一腑，應當重視腎與脾的相互影響，常用薏苡仁、淫羊藿、肉豆蔻、制附片、大棗等健脾益氣、補腎助陽[36]。

王瑞瑞等[37]將60例腎虛督虧、脾病濕困型AS患者隨機分為2 組各30 例，治療組予溫腎健脾定脊湯（鹿角片、巴戟天、獨活、桑寄生、威靈仙、防風、白術等），對照組予塞來昔布膠囊，療程均為3個月，結(jié)果顯示治療組總有效率為100.0%，顯著優(yōu)于對照組83.3%，且治療組中醫(yī)證候積分、西醫(yī)癥情指標改善程度優(yōu)于同期對照組。傅衛(wèi)燕等[38]將70例AS患者采用盲選法分為觀察組（溫腎健脾定脊湯+針灸）和對照組（柳氮磺吡啶），治療3 個月后，觀察組BASDAI、BASMI評分及紅細胞沉降率、CRP、IgA、基質(zhì)金屬蛋白酶-3等水平均低于對照組。谷慧敏等[39]用敦復湯加減治療脾腎陽虛型AS患者69例，發(fā)現(xiàn)與服用雙氯芬酸鈉緩釋片西藥組73例相比，中藥組不僅療效明顯，且不良反應發(fā)生率更低。以上結(jié)果表明從腎脾同調(diào)論治AS療效肯定。

3 基礎研究

3.1 從腎論治強直性脊柱炎實驗研究

AS病理機制涉及免疫失調(diào)、骨破壞與骨形成等多個方面。研究發(fā)現(xiàn)，補腎中藥如淫羊藿、杜仲等對骨代謝的多條信號通路具有良好調(diào)控作用。邱冬妮[40]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，補腎強督治僂方通過破骨細胞通路及Wnt信號傳導通路作用于AS，既可對AS骨破壞起抑制作用，也能抑制成骨細胞過度分化，避免局部異位骨化。易浩等[41]利用脂多糖刺激RAW264.7細胞構(gòu)建體外炎癥模型，分別觀察補腎強督治僂方和塞來昔布對該模型的影響，結(jié)果表明補腎強督治僂方具有顯著抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其機制包括抑制巨噬細胞M1型極化、調(diào)節(jié)IL-23/IL-17并抑制炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6等表達。該方主要成分川續(xù)斷皂苷Ⅵ還有抑制MC3T3-E1細胞成骨分化相關因子、堿性磷酸酶活性和礦化功能作用[42]。辛昊洋[43]用獨附方（制川烏、獨活、白附子、杜仲、補骨脂、淫羊藿、川牛膝、黃芪等）治療AS療效滿意，藥理研究顯示烏頭堿是其抗炎止痛的有效成分，能夠通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸降低機體IL-1α、IL-1β、TNF-α等細胞因子水平。獨活寄生湯也是治療AS的常用方劑，其主要成分如槲皮素、山柰酚、柚皮素、漢黃芩素等具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、預防骨質(zhì)疏松等作用[44]。綜上，從腎論治AS可以通過多途徑、多通路發(fā)揮改善病情的作用。

3.2 從脾論治強直性脊柱炎實驗研究

方妍妍等[45]分離AS患者外周血單核細胞并通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，新風膠囊具有類AMD3100（CXCR4抑制劑）樣作用，能夠抑制VEGFA/SDF-1/CXCR4通路表達，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應，抑制AS患者血小板活化。汪四海等[46]認為中醫(yī)健脾單元療法減輕AS臨床癥狀、改善相關指標的機制主要為調(diào)節(jié)血清BGP和TRACP水平，糾正骨代謝異常，降低炎癥因子水平?？股亍⒁嫔凹S便微生物移植等方式有助于調(diào)節(jié)AS患者腸道微生物，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，從而調(diào)節(jié)免疫，發(fā)揮抗炎作用[47]。Yang等[48]采用胃腸道選擇性抗生素利福昔明對蛋白多糖誘導的AS小鼠連續(xù)給藥4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利福昔明改變了腸道微生物組成，并能阻止回腸組織病理改變，恢復腸道屏障功能，從而降低AS嚴重程度。目前，基于調(diào)節(jié)腸道菌群治療AS被認為具有積極意義，而研究發(fā)現(xiàn)健脾類中藥同樣具有保護腸黏膜屏障、維持腸道微生物平衡作用[49]。曹芳等[50]指出，健脾相關方藥可通過減輕腸道炎癥、影響腸道相關IL-23/Th17/IL-17通路治療AS。以上表明從脾論治AS不僅可直接發(fā)揮減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫及骨代謝作用，還能通過改善腸道生態(tài)環(huán)境、恢復腸道功能等間接影響AS發(fā)展過程。

4 結(jié)語

綜上所述，AS發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)腎脾功能密切相關。雖然腎督虧虛是AS病機根本，亦需重視脾虛在AS發(fā)病中的關鍵作用。如此方能使先后天相濟，扶正以祛邪，改善人體免疫功能。中醫(yī)藥治療AS能夠有效緩解患者癥狀，控制病情發(fā)展，且不良反應少，而從腎脾論治AS是重要的落腳點，具有堅實的理論基礎和豐富的臨床、實驗依據(jù)，并與現(xiàn)代醫(yī)學通過調(diào)節(jié)骨代謝及腸道菌群等治療AS呼應，值得進一步推廣應用。但從腎論治或從脾論治或腎脾同調(diào)哪種方式更具優(yōu)勢仍需進一步研究。此外，從腎脾同調(diào)論治AS缺乏相關實驗研究，亦需要進一步完善。