重骨顆粒治療肝腎虧虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察*

付皖蘭 ，龐利君 ，束龍武 ，李云飛 ，曹云祥 ，黃傳兵

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

類 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜的慢性炎癥、關(guān)節(jié)軟骨和骨的進(jìn)行性破壞為特征的全身性疾病[1-2]。我國(guó)該病的患病率約0.4%～1%，且呈逐漸上升趨向[3]。其極高的致殘率，對(duì)患者本人以及社會(huì)發(fā)展產(chǎn)生了巨大影響[4]。目前RA的主要治療策略為干擾炎癥相關(guān)過程，抑制甚至逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)破壞，降低致殘率[5-7]。常規(guī)西藥僅能發(fā)揮抑制炎性滑膜釋放細(xì)胞因子，延緩骨質(zhì)破壞的進(jìn)展，但對(duì)骨修復(fù)的作用很小或沒有作用[5]；而且部分藥物長(zhǎng)期應(yīng)用反而加重骨質(zhì)的損害[8]。RA屬中醫(yī)“痹證”范疇，疾病初期多累及關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨，久痹損傷臟腑，病入骨骱，以“肝、腎”為著。臨床發(fā)現(xiàn)RA患者病久常出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、畸形，腰膝酸軟，耳鳴眩暈等癥，究其病機(jī)多為“肝腎虧虛”，課題組以“補(bǔ)益肝腎”為總則，研制出重骨顆粒，旨在通過中西醫(yī)結(jié)合治療提高療效。本研究主要探討重骨顆粒治療肝腎虧虛型RA患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[9]?？偡衷?分或以上可診斷RA。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2019-10-11）》肝腎虧虛證辨證要點(diǎn)[10]。主癥：①關(guān)節(jié)疼痛腫脹或畸形僵硬；②腰膝酸軟或腰背酸痛。次癥：①足跟痛；②眩暈耳鳴；③潮熱盜汗；④尿頻，夜尿多。舌脈：舌質(zhì)紅，苔白或少苔，脈細(xì)數(shù)。注：具備主癥 2條；或主癥1條，次癥2條，結(jié)合舌脈可診斷。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述RA分類標(biāo)準(zhǔn)及辨證要點(diǎn)；②年齡18～75歲；③接受其他藥物治療需停藥30d以上；④簽署知情同意書，自愿接受治療。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①關(guān)節(jié)功能分級(jí)為IV級(jí)；②對(duì)本研究中的藥物過敏或有不良反應(yīng)；③未獲得知情同意；④合并心、肝、腎、肺、血液、神經(jīng)、傳染病、精神類以及其他風(fēng)濕類疾??；⑤1個(gè)月內(nèi)參加過其他治療RA臨床試驗(yàn)；⑥妊娠期或哺乳期；⑦有消化道潰瘍病史。

3 一般資料

選取RA患者60例來自 2021年9月—2022年2月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科門診及住院部，用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。2組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料比較

4 治療方法

4.1 對(duì)照組 給予來氟米特片（規(guī)格：10mg，福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050175），每晚1次，每次口服10mg。

4.2 觀察組 以對(duì)照組治療方法為基礎(chǔ)，加重骨顆粒（組成：杜仲、牛膝、桑寄生、補(bǔ)骨脂、海螵蛸、千年健、鹿銜草，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，每小袋10g）。2次/d，餐后1h，溫水沖服10g。

2組治療療程均為12周，治療期間囑其適度鍛煉，合理飲食，定期隨訪。

5 觀察指標(biāo)

5.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，結(jié)合肝腎虧虛證的證候表現(xiàn)，對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、腰膝酸軟、眩暈耳鳴5項(xiàng)治療前后主要中醫(yī)證候進(jìn)行計(jì)分。①關(guān)節(jié)疼痛：無，0分；疼痛輕，尚可忍受，2分；疼痛較重，影響日常生活，4分；重度疼痛，嚴(yán)重影響日常生活，需口服止痛藥，6分。②關(guān)節(jié)腫脹：無，0分；輕度腫脹，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志清晰，2分；中度腫脹，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志可見，4分；重度腫脹，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志消失，6分。③晨僵：無，0分；晨僵<1h，2分；1h<晨僵 <2h，4分；晨僵 >2h，6分。④腰膝酸軟：無，0分；微感腰膝酸軟，2分；腰膝酸軟持續(xù)，休息后可緩解，4分；腰膝酸軟持續(xù)，休息后不能緩解，6分。⑤眩暈耳鳴：無，0分；眩暈耳鳴偶發(fā)，2分；眩暈耳鳴頻發(fā)，4分；眩暈耳鳴持續(xù)，6分。

5.2 DAS28評(píng)分、RAPID3評(píng)分 本研究以疾病活動(dòng)性評(píng)分DAS28為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估疾病活動(dòng)度[12]。計(jì)算方法：+0.70×ln（ESR） + 0.014×（總體健康評(píng)分）。DAS28> 5.1表示疾病活動(dòng)；DAS28<3.2表示疾病活動(dòng)性低；DAS28<2.6 表示疾病緩解。RAPID3評(píng)分，針對(duì)身體功能、疼痛程度、健康狀況3方面進(jìn)行計(jì)算評(píng)估[13]；評(píng)分0～1.0：接近緩解；1.3～2.0：低嚴(yán)重程度；2.3～4.0：中度；4.3～10.0：高嚴(yán)重程度。

5.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后分別留取2組患者血清標(biāo)本，魏氏法檢測(cè)血沉（ESR），免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP），乳膠免疫比濁法檢測(cè)類風(fēng)濕因子（RF），酶聯(lián)免疫法檢測(cè)葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（GPI），甲烷基二甲苯酚藍(lán)顯色法檢測(cè)血清鈣（Ca2+）。

5.4 安全性觀察 定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能等指標(biāo)。記錄治療期間，可能出現(xiàn)的頭痛、心慌、皮疹、惡心、反酸、失眠等一系列不良反應(yīng)以及相應(yīng)的處理措施。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。數(shù)據(jù)滿足正態(tài)性用t檢驗(yàn)，否則用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級(jí)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)，定性資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

療效觀察

1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將療效劃分為顯效、有效、無效[11]。顯效：證候表現(xiàn)改善明顯，中醫(yī)證候積分下降≥70%；有效：證候表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分下降≥30%；無效：證候表現(xiàn)未見改善，甚則加劇，中醫(yī)證候積分下降<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前各中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組中關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、腰膝酸軟、眩暈耳鳴治療后積分均較治療前顯著降低（P<0.01），對(duì)照組中關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵治療后積分均較治療前顯著降低（P<0.01）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵積分降低（P<0.05），腰膝酸軟、眩暈耳鳴積分顯著降低（P<0.01），見表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s）

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 時(shí)間 例數(shù) 關(guān)節(jié)疼痛 關(guān)節(jié)腫脹 晨僵 腰膝酸軟 眩暈耳鳴觀察組 治療前 30 4.67±0.96 4.80±1.13 4.87±1.36 4.67±1.21 3.80±1.32治療后 30 1.47±1.04△△* 1.53±1.25△△* 1.87±1.38△△* 1.73±1.55△△** 1.33±1.21△△**對(duì)照組 治療前 30 4.53±1.17 4.93±1.14 5.13±1.46 4.33±1.18 3.53±1.25治療后 30 1.93±0.64△△ 2.13±1.04△△ 2.53±1.28△△ 4.07±1.11 3.20±1.24

2.2 2組治療后中醫(yī)臨床療效比較 治療后，觀察組有效率93.33%顯著高于對(duì)照組70.00%（X2=5.4545，P=0.020），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 治療后2組中醫(yī)臨床療效比較

2.3 2組治療前后DAS28評(píng)分、RAPID3評(píng)分比較2組治療前DAS28、RAPID3評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組 DAS28、RAPID3評(píng)分治療后均較治療前顯著降低（P<0.01）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組DAS28、RAPID3評(píng)分降低更為顯著（P<0.01），見表4。

表4 2組疾病活動(dòng)度指標(biāo)比較（±s）

表4 2組疾病活動(dòng)度指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，**P<0.01。

組別 時(shí)間 例數(shù) DAS28/分 RAPID3/分觀察組 治療前 30 5.03±0.46 12.98±3.25治療后 30 2.72±0.62△△** 6.02±1.99△△**對(duì)照組 治療前 30 4.92±0.44 13.29±3.17治療后 30 3.28±0.51△△ 7.31±1.72△△

2.4 2組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 2組治療前血清ESR、CRP、RF、Ca2+、GPI 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中ESR、CRP、RF、GPI水平，治療后均較治療前顯著降低（P<0.01），血清Ca2+水平較治療前顯著升高（P<0.01）；對(duì)照組中ESR、CRP、RF、GPI水平，治療后均較治療前顯著降低（P<0.01），而血清Ca2+水平治療前后無顯著差異（P>0.05）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組中ESR、CRP、GPI 水平顯著降低（P<0.01），血清 Ca2+水平顯著升高（P<0.01），RF 水平降低（P<0.05），見表5。

表5 2組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）

表5 2組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

組別 時(shí)間 例數(shù) ESR/mm·h-1 CRP/mg·L-1 RF/U·mL-1 Ca2+/mmol·L-1 GPI/mg·L-1觀察組 治療前 30 46.63±12.31 24.85±10.97 221.39±131.12 2.14±0.07 1.18±1.20治療后 30 15.30±6.44△△** 7.71±3.39△△** 98.39±49.58△△* 2.29±0.05△△** 0.32±0.45△△**對(duì)照組 治療前 30 45.97±12.41 25.22±9.16 215.81±123.97 2.16±0.05 1.16±1.30治療后 30 23.07±11.17△△ 12.36±6.76△△ 152.64±88.70△△ 2.18±0.08 0.90±0.98△△

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組有1例胃部反酸患者，加以雷貝拉唑腸溶片治療；1例患者出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高，加以水飛薊賓葡甲胺片治療。2組均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，60例患者均無脫落。

討 論

RA是難治性風(fēng)濕病，極高的致殘率使國(guó)內(nèi)外學(xué)者另辟蹊徑[14]。2014年He YT等[15]發(fā)表的國(guó)際首篇研究性論文，證實(shí)了純中藥復(fù)方治療RA的療效性和安全性。中醫(yī)藥發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，成為除西藥以外又一治療RA的有效手段。

RA屬中醫(yī)“痹證”范疇?！杜R證指南醫(yī)案》載“夏濕痹……都屬肝腎、奇經(jīng)為病”；《金匱要略淺注》曰：“此證若非肝腎先虛，則雖得水氣，未必便入筋骨”。腎本先天，藏精生髓，化生赤血；腎虛則髓空骨弱，骨失所養(yǎng)，以致骨質(zhì)不堅(jiān)、骨損而畸；肝主全身之筋，筋動(dòng)資肝血濡養(yǎng)；肝血不充，筋脈不舒，則筋縮身痛、屈伸不利；肝腎同源，精血同生，兩者皆虛，外邪客體，發(fā)為痹證[16]。故可認(rèn)為“肝腎虧虛”為RA內(nèi)在發(fā)病因素，亦是論治關(guān)鍵。后世醫(yī)家多承襲經(jīng)典以“肝腎”入手，施“補(bǔ)益肝腎”大法，兼以祛邪[17-19]。黃傳兵教授以此為基礎(chǔ)，研制出院內(nèi)制劑重骨顆粒，臨床應(yīng)用，療效甚佳。方中杜仲、桑寄生、牛膝為君藥，同歸肝、腎經(jīng)，均有益肝腎、堅(jiān)筋骨、強(qiáng)腰膝之功。除此之外，桑寄生兼追風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利關(guān)節(jié)，牛膝尚能祛風(fēng)濕、活血化瘀、引藥下行?，F(xiàn)代研究證實(shí)，杜仲其所含主要成分萜類，具有抑制RA滑膜增生和促進(jìn)骨形成作用[20]；桑寄生，其藥物有效成分對(duì)非感染性炎癥具有抑制作用，并能逆轉(zhuǎn)骨破壞[21-22]；牛膝，其所含成分槲皮素抑制炎癥反應(yīng)，牛膝總皂苷能夠增加血清Ca2+水平，促進(jìn)骨礦化[23-24]。海螵蛸、補(bǔ)骨脂為臣藥，均入腎經(jīng)，助君藥補(bǔ)腎健骨。其中海螵蛸，擅行瘀通血、益精止痛；臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，海螵蛸可作為碳酸鈣、骨化三醇等替代劑，上調(diào)血清Ca2+水平，并能改善因久服西藥所引起的胃部反酸以及肝功能異常等問題[25]。補(bǔ)骨脂，專益腎固精；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂能有效改善RA關(guān)節(jié)腫脹，減輕關(guān)節(jié)損傷，降低炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)軟骨修復(fù)，加速骨形成[26-28]。鹿銜草、千年健為佐藥，均入肝、腎經(jīng)，助君、臣祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛。其中鹿銜草，尚可添精補(bǔ)髓、活血通經(jīng)；其藥物活性成分被證實(shí)具有抗炎、刺激骨形成的功用[29]。千年健，且能逐痹消腫；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，其主要化學(xué)成分具有減輕關(guān)節(jié)周圍組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用[30]。諸藥合用，共奏補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨、止痹痛之功。

CRP、ESR及RF分別作為RA炎癥反應(yīng)指標(biāo)和診斷指標(biāo)，在臨床具有較高的應(yīng)用價(jià)值，常被用來作為療效判定參考[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜細(xì)胞的增殖破壞了關(guān)節(jié)軟骨和骨骼，使得血清Ca2+水平降低，影響Ca2+相關(guān)通路調(diào)控，加重了患者臨床癥狀[33-34]。GPI同RF，用來診斷RA，特異性強(qiáng)，但敏感性不高[35]。RA患者血清中的GPI水平升高，可能反映了持續(xù)性炎癥和關(guān)節(jié)的破壞[36]。RAPID3包含了在多維健康評(píng)估問卷中發(fā)現(xiàn)的核心變量的子集。與DAS28均被用來綜合評(píng)估RA患者疾病活動(dòng)程度，較DAS28具有更便捷的操作性，但受其主觀差異性影響，也存在一定偏差[13]。對(duì)上述指標(biāo)的多維度檢測(cè)，對(duì)RA的治療與預(yù)后評(píng)估具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究初步驗(yàn)證了重骨顆粒參與治療肝腎虧虛型RA的有效率高于對(duì)照組；能夠顯著降低DAS28、RAPID3評(píng)分，控制疾病活動(dòng)；有效降低中醫(yī)證候積分，改善RA患者證候表現(xiàn)；下調(diào)RA患者外周血中的ESR、CRP、RF水平，改善免疫炎癥反應(yīng)；提高血清Ca2+水平，下調(diào)血清GPI水平，減輕關(guān)節(jié)損傷，促進(jìn)骨修復(fù)。同時(shí)可一定程度上減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，重骨顆粒的療效確切及安全性高，值得推廣應(yīng)用。下一步，本課題組將對(duì)重骨顆粒治療RA的作用靶點(diǎn)及機(jī)制做深入探討。