不同病理亞型浸潤性非黏液腺癌的研究進(jìn)展

唐如科 畢莉娜 向柄全 葉聯(lián)華 陳穎 李光劍 趙光強(qiáng) 黃云超

肺癌是當(dāng)今世界癌癥死亡的首要原因，2020年全球估計有180萬人因肺癌死亡[1]。同時肺癌也是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2016年新發(fā)肺癌病例約54.98萬例，占所有新發(fā)癌癥病例的24.6%[2]。其中，腺癌是肺癌中最常見的組織病理學(xué)類型。2011年，國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society,ATS）及歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society, ERS）共同發(fā)布了肺腺癌的國際多學(xué)科分類方法。該分類方法將肺腺癌的組織病理學(xué)類型分為浸潤前病變、原位腺癌、微浸潤性腺癌、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）和浸潤性腺癌變異型，并提出IA應(yīng)根據(jù)主要類型分為：貼壁生長型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA）、腺泡型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma, APA）、乳頭狀腺癌（papillary predominant adenocarcinoma, PPA）、實體型腺癌（solid predominant adenocarcinoma, SPA）和微乳頭狀腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma, MPA）五類[3]。2021年5月，第5版《世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）胸部腫瘤分類》（2021版分類）不再將浸潤性黏液性腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma,IMA）視為浸潤性腺癌變異型的病理亞型，而是作為肺腺癌的一種組織病理學(xué)類型，并將原分類中的IA重新命名為浸潤性非黏液性腺癌（invasive non-mucinous adenocarcinoma, INMA），INMA仍包括LPA、APA、PPA、SPA、MPA五類[4,5]。到目前為止，多項研究[6-10]顯示出不同病理亞型的INMA在生物學(xué)特性、臨床治療及預(yù)后等方面均有所差異，本文將從浸潤性肺腺癌分級系統(tǒng)、形態(tài)學(xué)、影像學(xué)預(yù)測、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)、化療、靶向及免疫治療等方面，針對各INMA病理亞型的研究進(jìn)展做一綜述。

1 浸潤性肺腺癌分級系統(tǒng)

因上述IA及INMA病理亞型?；旌洗嬖?，2011年肺腺癌IASLC/ATS/ERS國際多學(xué)科分類[3]要求將IA的病理學(xué)亞型按照各亞型所占比例，以5%為增量從高到低依次列出，其中實體型及微乳頭型腺癌未達(dá)5%也列出。不同病理亞型的INMA預(yù)后不同并可以預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為。大量研究[11-13]顯示LPA的預(yù)后最佳，MPA和SPA預(yù)后最差。國外有學(xué)者[14]認(rèn)為MPA/SPA的中位體積倍增時間為232.7天，中位質(zhì)量倍增時間為221.8天。它們的腫瘤倍增時間短于其他腺癌病理亞型，與鱗狀細(xì)胞癌相近，而LPA的中位體積倍增時間為1,140.6天，中位質(zhì)量倍增時間為970.1天，腫瘤倍增時間長于其他亞型。MPA/SPA的快速生長可能是其預(yù)后不良的原因之一。2015年WHO[15]使用亞型所占比例將腺癌分為三個預(yù)后級別：低級別模式（LPA）、中級別模式（PPA或APA）、高級別模式（SPA或PPA）。復(fù)雜腺樣型屬于腺泡型中的一種類型，包括篩狀腺、融合腺和松散腺型[15,16]。既往研究[17,18]表明復(fù)雜腺樣型與較差的預(yù)后相關(guān)，故2015年WHO分類將其預(yù)后級別歸為高級別模式。

但2015年WHO分類僅考慮了肺腺癌患者預(yù)后與主要組織病理學(xué)類型的關(guān)系，并未考慮到肺腺癌組織中預(yù)后級別最差的組織學(xué)類型亦與患者預(yù)后相關(guān)。因此2020年IASLC開展了一項多中心研究，該研究基于主要的組織學(xué)類型和預(yù)后最差的組織學(xué)類型的組合，建立了浸潤性肺腺癌的組織學(xué)分級系統(tǒng)。新的IASLC分級系統(tǒng)分成3級：1級為高分化：貼壁生長型為主且高級別模式（實體、微乳頭狀或復(fù)雜腺型）不超過20%；2級為中分化：腺泡或乳頭狀為主且高級別模式不超過20%；3級為低分化：具有20%或以上的高級別模式。與單純基于組織學(xué)模式的患者預(yù)后預(yù)測相比，這種新的IASLC分級系統(tǒng)改善了IA早期患者的預(yù)后分層[19]。Rokutan-Kurata等[20]在一個大型日本隊列研究中評估了IASLC分級系統(tǒng)的預(yù)后價值，證明了浸潤性肺腺癌的IASLC系統(tǒng)具有預(yù)后意義，認(rèn)為IASLC分級系統(tǒng)將為臨床醫(yī)生提供更好的術(shù)后治療信息。Deng等[21]進(jìn)行了一個大型的、詳細(xì)的亞洲人群隊列研究，研究認(rèn)為新的IASLC分級系統(tǒng)對IA的預(yù)后區(qū)分優(yōu)于單純基于組織學(xué)模式。其他研究[22-24]也證實了新提出的IASLC分級系統(tǒng)在預(yù)測患者預(yù)后方面是有用的，在檢測高級別惡性腫瘤方面優(yōu)于舊的分級系統(tǒng)。2021年WHO第5版胸部腫瘤分類雖繼續(xù)以5%為增量描述INMA的不同病理亞型，但不再描述為以某亞型為主的腺癌，并推薦使用IASLC分級系統(tǒng)[4,5]。

2 各病理亞型的形態(tài)學(xué)特征

2011年肺腺癌IASLC/ATS/ERS國際多學(xué)科分類定義了不同病理亞型IA的形態(tài)學(xué)特征[3]。LPA是指在一個視野下存在＞0.5 cm浸潤性病灶的IA。如在腫瘤中有多灶性浸潤性病灶，可采用浸潤性病灶的百分比之和乘以腫瘤的最大徑，如數(shù)值＞0.5 cm即可做出診斷，此項診斷僅用于IA[5]。腫瘤大小是第8版腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期的關(guān)鍵因素之一[25]。既往研究[26,27]表明，對于IA，腫瘤侵襲性成分長徑預(yù)測預(yù)后的效能好于腫瘤長徑。2017年第8版TNM分期將腫瘤侵襲區(qū)域納入T分期計算，伴有貼壁生長亞型的IA的腫瘤大小的測量依據(jù)侵襲灶大小而非腫瘤大小分期[28]。

APA是指腺泡腔及腫瘤細(xì)胞內(nèi)可有黏液，但無柱狀黏液細(xì)胞貼壁生長的成分。WHO雖將復(fù)雜腺體類型歸于腺泡型[5]，但I(xiàn)ASLC分級系統(tǒng)考慮到復(fù)雜腺體類型與傳統(tǒng)腺泡類型預(yù)后不同，將其分開分級。

PPA是指為帶有纖維中心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，WHO第5版胸部腫瘤分類認(rèn)為假乳頭結(jié)構(gòu)形成與肺泡壁不同切面及肺泡壁的塌陷有關(guān)，手術(shù)可能是假乳頭結(jié)構(gòu)形成的一種原因[5]。

SPA是指腫瘤細(xì)胞以實性巢狀或片狀排列為主，注意與非角化型鱗癌和大細(xì)胞癌鑒別。部分細(xì)胞可含有細(xì)胞內(nèi)黏液，黏液染色顯示含有細(xì)胞內(nèi)黏液腫瘤細(xì)胞數(shù)＞2個/5個高倍視野。

MPA是指一種充滿絲狀、簇狀或細(xì)長無纖維血管軸心乳頭的肺泡或腺樣結(jié)構(gòu)，常有血管、淋巴管和間質(zhì)侵犯，并可見砂粒體。近年來，有研究[29,30]報道一種新的絲狀微乳頭生長模式，呈現(xiàn)為纖細(xì)、蕾絲樣，腫瘤內(nèi)缺乏纖維血管軸心，3個以上瘤細(xì)胞高度的狹長腫瘤細(xì)胞被堆積。2021年WHO將其納入第5版胸部腫瘤分類，并認(rèn)為當(dāng)計算百分比時，圍繞腺管、乳頭、貼壁形態(tài)的區(qū)域應(yīng)計入微乳頭，不計入其他亞型[5]。

3 基于影像學(xué)的病理亞型預(yù)測

不同病理亞型INMA的侵襲性以及預(yù)后不同[31]，早期診斷尤為重要。目前臨床實踐中，肺癌病理類型及亞型的鑒別主要采用侵入性活檢和術(shù)后病理兩種有創(chuàng)診斷方法[32]，但近年出現(xiàn)了大量使用影像學(xué)方法進(jìn)行病理亞型預(yù)測的研究。計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）是最常用的肺癌檢查方式[33]。針對術(shù)前CT表現(xiàn)為純磨玻璃影IA的術(shù)后病理亞型分析結(jié)果顯示，其大多為預(yù)后較好的三種亞型——貼壁生長成分（47.4%-66.7%）、腺泡（13.3%-42.1%）以及乳頭狀（7.3%-10%）[34,35]。然而，一項meta分析[36]發(fā)現(xiàn)，僅憑CT特征無法區(qū)分磨玻璃結(jié)節(jié)為IA或是浸潤前病變。Li等[37]發(fā)現(xiàn)雙能CT中的腫瘤大小、空氣支氣管征、K40e65 keV和CT平掃有效原子數(shù)與水濃度是預(yù)測SPA的最有效變量，其受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線下面積為0.906。因此，雖然目前還無法通過CT特征預(yù)測肺結(jié)節(jié)的病理亞型，但未來仍有望通過雙能CT等方法進(jìn)行IA的病理亞型預(yù)測。

正電子發(fā)射斷層掃描/CT（positron emission tomography/CT, PET/CT）是臨床評估腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及侵襲性的標(biāo)準(zhǔn)。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standardized uptake value, SUVmax）代表腫瘤糖酵解代謝，高SUVmax提示高侵襲性。有meta分析[38,39]顯示高SUVmax的腫瘤預(yù)后較差。Fujikawa等[24]的研究中，腫瘤SUVmax中位數(shù)與腫瘤成分中各預(yù)后級別的構(gòu)成呈現(xiàn)出一致性，提示高預(yù)后級別INMA糖酵解代謝更加活躍。Yang等[40]發(fā)現(xiàn)，不同病理亞型IA的SUVmax不同，其中位數(shù)分別為：MPA 9.93（2.74, 16.72）、SPA 8.4（4.53, 11.44）、PPA 6.55（2.52,8.21）、APA 5.78（2.44, 9.08）、LPA 2.2（1.81, 3.16）。Bu等[41]也觀察到IA的5種病理亞型中MPA的SUVmax最高，LPA的SUVmax最低。上述研究顯示，SUVmax對不同病理亞型INMA的鑒別具有一定價值，雖然目前已闡明高預(yù)后級別的病理亞型SUVmax值較高，但仍無法通過SUVmax推測腫瘤的病理亞型，希望未來有更多這方面的研究數(shù)據(jù)來幫助醫(yī)師準(zhǔn)確預(yù)測。

影像組學(xué)通過自動化或半自動化的大通量提取來自放射成像的可量化信息，可與基因組數(shù)據(jù)結(jié)合，用以識別腫瘤遺傳表型、預(yù)測疾病的潛在預(yù)后和對治療的反應(yīng)[42-44]。影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究，影像組學(xué)對鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)以及肺腺癌病理亞型方面的效果已被證實[45,46]。Chen等[47]證明了影像組學(xué)特征在預(yù)測高級別MPA和SPA病理亞型成分方面具有高敏感性和中等特異性。利用影像組學(xué)對CT圖像的特征進(jìn)行早期識別，能識別出高風(fēng)險患者，輔助臨床醫(yī)生制定治療方案。

深度學(xué)習(xí)是在高抽象水平上自動提取復(fù)雜數(shù)據(jù)特征的一種新興的模式分析方法[48]。與影像組學(xué)方法相比，深度學(xué)習(xí)模型具有明顯的優(yōu)勢，因其支持在不需人工干預(yù)的情況下以增量方式進(jìn)行特征提取，有望應(yīng)用于各種成像模式的結(jié)果分析[49]。已有學(xué)者[50,51]通過納入數(shù)據(jù)集來建立深度學(xué)習(xí)模型，該模型可較準(zhǔn)確地預(yù)測微乳頭狀和實體亞型等高預(yù)后級別病理亞型成分。雖然目前尚無針對其他病理亞型的研究，但深度學(xué)習(xí)仍是具有潛力的病理亞型預(yù)測工具。

通過影像學(xué)來開發(fā)非侵入性的肺癌亞型分類方法可以幫助醫(yī)生更好地做出治療決策，還可以為無法獲得足夠組織進(jìn)行病理學(xué)檢查的患者提供影像學(xué)診斷方法。

4 病理亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的重要途徑，同時也是影響肺癌治療和預(yù)后的重要因素，淋巴結(jié)受累與預(yù)后顯著相關(guān)[52]。含高侵襲性成分的IA更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[53]。根據(jù)肺腺癌IASLC/ATS/ERS國際多學(xué)科分類，各病理亞型發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率有所差異，微乳頭及實體為主的亞型更具侵襲性，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[54]。一項國內(nèi)回顧性研究[55]納入了2,268例經(jīng)根治性手術(shù)切除的肺腺癌患者，部分病例中的病理亞型組成為混合成分，該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在微乳頭型和實體型成分的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者分別有1,068例和1,080例，遠(yuǎn)高于含有腺泡型和乳頭型成分的429例和411例，證實了SPA和MPA的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其他亞型。Yuan等[56]進(jìn)行的一項大規(guī)模隊列研究分析表明，微乳頭狀（OR=3.51, 95%CI:2.09-5.89）和實體成分（OR=2.28, 95%CI: 1.42-3.64）的存在是淋巴結(jié)升期的獨(dú)立預(yù)測因素，能顯著增加術(shù)后淋巴結(jié)升期的風(fēng)險，并與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。Zhao等[57]研究認(rèn)為IA表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，微乳頭成分≥5%的患者較無微乳頭成分的患者有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。Lin等[58]研究表明，貼壁生長為主型IA［3.2%（1/31）］不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者也多為N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但實體［100%（4/4）］和微乳頭狀成分［11.8%（2/17）］的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其他病理亞型，淋巴結(jié)分期也較高。Chang等[59]也認(rèn)為實體及微乳狀成分［46.88%（45/96）］的存在會發(fā)生較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指常規(guī)病理學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移病灶[60]。Hung等[61]發(fā)現(xiàn)肺腺癌中微乳頭狀及實體成分的存在與隱匿的N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

綜上所述，微乳頭狀及實體成分的存在可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)，可作為臨床醫(yī)師選擇手術(shù)及術(shù)后治療方式的依據(jù)。但目前尚無任何研究表明各病理亞型與腫瘤侵襲性及遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移相關(guān)。

5 病理亞型與手術(shù)及術(shù)后化療

手術(shù)切除是治療早期肺癌最有效的方式[62]。肺葉切除術(shù)結(jié)合系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是金標(biāo)準(zhǔn)[63]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，對于部分I期肺腺癌，亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）可取得與肺葉切除相似的預(yù)后，同時又能保留更多正常的有功能的肺組織[64,65]。日本臨床腫瘤學(xué)會（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）0802的研究[66]結(jié)果顯示，亞肺葉切除已經(jīng)獲得廣泛應(yīng)用，但對于其遠(yuǎn)期生存率仍然有爭議[67]。病理亞型是在I期肺腺癌切除方式選擇上除腫瘤大小之外的一個重要的指征[68]。Cox等[69]分析了1,991例cT1-2N0M0的LPA患者，與亞肺葉切除術(shù)相比，肺葉切除術(shù)并未顯著改善患者生存率（HR=0.99, 95%CI:0.77-1.27）。結(jié)果顯示在I期LPA中行亞肺葉切除是可行的，但要在充分進(jìn)行病理淋巴結(jié)的評估下謹(jǐn)慎選擇亞肺葉切除術(shù)。Choi等[13]調(diào)查了具有極少實體或微乳頭狀成分且接受手術(shù)治療的506例肺腺癌患者的臨床特征及預(yù)后，證明了即使在IA期肺腺癌中，極少的實體或微乳頭狀成分存在也與侵襲性臨床病理特征和不良預(yù)后顯著相關(guān)，Zhao等[54]和Yanagawa等[70]的研究也得出了類似的結(jié)果。Nitadori團(tuán)隊[71,72]通過研究接受肺葉和亞肺葉切除的I期浸潤型肺腺癌（≤2 cm）患者術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，認(rèn)為在微乳頭成分≥5%的患者中，亞肺葉切除組的5年復(fù)發(fā)率為34.2%，明顯高于肺葉切除組的復(fù)發(fā)率（19.1%），提示微乳頭成分≥5%是IA（≤2 cm）患者接受亞肺葉切除術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立危險因素。Su等[10]認(rèn)為對于影像學(xué)提示為部分實性結(jié)節(jié)且腫瘤微乳頭成分≥5%的患者，肺葉切除術(shù)有比亞肺葉切除術(shù)更好的總生存率（overall survival, OS）和無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival, RFS）。綜上，我們建議針對微乳頭成分或?qū)嶓w成分≥5%的I期肺腺癌患者應(yīng)采用肺葉切除術(shù)，而其他病理亞型的患者若亞肺葉切除可行，均可采用亞肺葉切除術(shù)。

對于早期肺腺癌術(shù)后輔助治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南不建議IA期的患者行術(shù)后輔助治療[73]。對于可手術(shù)切除的IIA期-IIIB期的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者，目前術(shù)后含鉑類藥物的化療已經(jīng)是常規(guī)的術(shù)后輔助治療，但對于IB期患者是否行術(shù)后輔助治療存在爭議。國外學(xué)者[74]對725例肺腺癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的療效研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療可提高IB期SPA和MPA患者的無病生存率（disease-free survival, DFS）（HR=0.60,95%CI: 0.44-0.82），Luo等[75]和Qian等[76]的研究也得出了相同的結(jié)論，但該研究未涉及伴有少量微乳頭狀和實體成分的腺癌患者能否從輔助化療中獲益。Wang等[77]通過大規(guī)模的meta分析證明微乳頭成分存在有著更差的DFS（HR=1.62, 95%CI: 1.20-2.21）和OS（HR=1.53, 95%CI:1.19-1.96），是IA患者的不良預(yù)后因素，伴有少量微乳頭成分的患者在R0切除后能受益于輔助化療。雖然SPA和MPA的IB期患者可從術(shù)后化療中獲益，但目前國內(nèi)外指南均未建議上述兩種病理亞型患者進(jìn)行術(shù)后化療，也許未來仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究對本問題進(jìn)行解答。

6 病理亞型與驅(qū)動基因突變

驅(qū)動基因是在多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵功能的基因類型，識別腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中驅(qū)動基因的突變是至關(guān)重要的[78]。在肺癌中，驅(qū)動基因突變最常出現(xiàn)于腺癌中，常見的基因突變類型有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）[79]。不同病理亞型INMA的驅(qū)動基因突變情況不同，在過去的十多年里，多個團(tuán)隊研究了病理亞型與驅(qū)動基因突變狀態(tài)之間的關(guān)系。

Shim等[80]的研究發(fā)現(xiàn)超過50%手術(shù)切除的IA中存在EGFR突變，EGFR突變與微乳頭成分和貼壁生長成分比例存在顯著關(guān)聯(lián)。也有研究報道，EGFR突變在LPA（44%-77%）[81-85]、APA（44%）[86]、PPA（56%）[87]和MPA（30%-63.9%）中更為頻繁[78,88,89]，整體來看SPA（2.6%-28%）突變率較低。de Melo等[90]發(fā)現(xiàn)KRAS突變與APA顯著相關(guān)。然而，Dong等[91]發(fā)現(xiàn)KRAS突變更常見于SPA中。不難發(fā)現(xiàn)，上述研究中EGFR/KRAS突變和病理亞型之間的關(guān)系并不統(tǒng)一。為解決這些爭議，Jiang等[92]通過數(shù)據(jù)庫納入了9,022例基因突變患者的資料進(jìn)行了大型的meta分析，結(jié)果表明EGFR突變在LPA（OR=1.76,95%CI: 1.38-2.24）中更為常見，而在IMA（OR=0.10, 95%CI:0.06-0.14）和SPA（OR=0.28, 95%CI: 0.23-0.34）中很少被發(fā)現(xiàn)，該研究并未發(fā)現(xiàn)EGFR突變與APA、PPA和MPA之間有任何顯著關(guān)聯(lián)。KRAS突變在IMA（OR=7.01, 95%CI:5.11-9.62）中更常見，而在LPA（OR=0.58, 95%CI: 0.45-0.75）和APA（OR=0.65, 95%CI: 0.55-0.78）中較少被發(fā)現(xiàn)。該研究還發(fā)現(xiàn)亞洲人群和非亞洲人群的EGFR突變與病理亞型的關(guān)系呈現(xiàn)出一致性。Fujikawa等[24]證實了根據(jù)新的IASLC分級系統(tǒng)，EGFR突變在1級和2級腫瘤中更為頻繁（71.6%）；KRAS突變在3級中更占優(yōu)勢（65.0%）。整體來說，EGFR突變在中高分化的病理亞型中更常見，KRAS突變在低分化的病理亞型中更頻繁。這可能是SPA和IMA預(yù)后更差的原因之一。

上海市胸科醫(yī)院對手術(shù)切除的2,299例肺腺癌患者進(jìn)行了一項ALK重排與肺腺癌病理亞型之間關(guān)系的探究，結(jié)果顯示2,299例腫瘤中有93例（4.0%）發(fā)現(xiàn)ALK重排。ALK重排頻率分別為：SPA 10.3%（20/195）、MPA 7.6%（13/170）、APA 2.8%（29/1,035）、PPA 2.0%（11/539）、LPA 0.9%（1/114），ALK重排在SPA和MPA中顯著高于其他亞型。Deng等[21]也發(fā)現(xiàn)ALK重排在高級別腫瘤中更為普遍。ALK重排有著獨(dú)特的臨床病理特征，Dong等[91]學(xué)者發(fā)現(xiàn)25%（13/52）伴黏蛋白產(chǎn)物的SPA伴有ALK重排，存在印戒細(xì)胞和篩狀結(jié)構(gòu)的SPA也與ALK重排相關(guān)。

目前不同研究所顯示的驅(qū)動基因與病理亞型關(guān)系不一致的原因尚不明確，未來還需要更多的研究來探討不同驅(qū)動基因與病理亞型的關(guān)系，今后有望通過肺癌病理亞型指導(dǎo)患者的基因檢測選擇。

7 病理亞型與免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年，對于不可手術(shù)切除的中晚期NSCLC，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)使其治療方案發(fā)生了巨大的變化。程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）是預(yù)測免疫治療有效性最常用的生物標(biāo)志物[93]。Cruz-Rico等[94]研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性（TPS≥1%）和高預(yù)后級別INMA顯著相關(guān)，SPA的腫瘤樣本TPS≥1%的比例（68.7%）高于其他病理亞型。在Miyazawa等[95]的研究中，PD-L1陽性（TPS≥1%）在INMA中的表達(dá)頻率分別為SPA（73.7%）、APA（49.2%）、PPA（43.3%）、MPA（40.0%），PD-L1的TPS≥50%在SPA中的表達(dá)頻率最高（53.6%）。INMA的實體型成分可能代表更高的PD-L1的TPS，并提示更好的免疫治療療效。另一些研究[88,96,97]表明，盡管實體或微乳頭亞型都有很強(qiáng)的侵襲性，但它們在EGFR突變和PD-L1表達(dá)方面均存在顯著差異，這可能與這兩種病理亞型具有不同的生物學(xué)背景有關(guān)，因此MPA和SPA可能通過不同機(jī)制導(dǎo)致患者預(yù)后不良。目前鮮有關(guān)于PD-L1表達(dá)與病理亞型的大樣本研究，無法得出較為客觀的病理亞型與PD-L1表達(dá)的關(guān)系，同時對于不同病理亞型INMA患者的免疫治療療效也需進(jìn)一步探究。

8 展望

2021年WHO第5版胸部腫瘤分類的公布對INMA提出明確的亞型分類，并推薦使用新的IASLC分級系統(tǒng)，為未來的研究提供了更加標(biāo)準(zhǔn)的分類規(guī)范?，F(xiàn)階段關(guān)于INMA病理亞型的研究已經(jīng)取得了一些成果，但仍有較大的研究空間，如通過影像組學(xué)和人工智能（artificial intelligence, AI）等無創(chuàng)方法來預(yù)測病理亞型；對于早期肺腺癌，應(yīng)該如何結(jié)合病理亞型來選擇肺葉或亞肺葉切除的手術(shù)方案；分子靶向治療和免疫治療對不同病理亞型的治療獲益。未來仍需要更多關(guān)于不同病理亞型的INMA特征的研究來解決這些問題。