帕金森病病人腸道菌群紊亂的非藥物干預(yù)研究進展

陳雪秋，白秀蘭，田曉曼，尹安春，何 芳

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是中老年常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常為主，伴隨廣泛的非運動癥狀如胃腸道功能紊亂、睡眠障礙、嗅覺障礙等。其中胃腸道功能紊亂如腹脹、便秘等早在運動癥狀出現(xiàn)前就已存在，便秘更是早在患病前15年就已存在[1]。胃腸道癥狀嚴重影響PD病人日常生活，引起焦慮、抑郁、睡眠障礙等問題甚至影響PD藥物吸收[2]。近來研究發(fā)現(xiàn)PD病人存在腸道菌群紊亂的現(xiàn)象，表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低，具有抗炎效應(yīng)和神經(jīng)保護作用的菌群及其代謝物豐度減少，導(dǎo)致腸道發(fā)生PD樣病理改變。同時經(jīng)腸道微生物腸-腦軸引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理改變，更惡化PD癥狀甚至強化PD發(fā)病過程[3-4]。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解PD病人臨床癥狀對其意義重大。目前基于腸道菌群紊亂的非藥物干預(yù)手段逐漸興起，現(xiàn)就飲食、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及糞菌移植等干預(yù)手段對PD病人的影響及目前存在的挑戰(zhàn)進行綜述，以期為臨床護理人員應(yīng)用新興手段糾正PD病人腸道紊亂狀態(tài)、緩解癥狀、改善生活質(zhì)量提供參考。

1 飲食干預(yù)

飲食是影響腸道微生物及代謝功能的最大因素，甚至在1 d內(nèi)即可使腸道微生物組發(fā)生變化，幾天內(nèi)穩(wěn)定腸道菌落[5]，并通過腸道微生物腸-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而參與PD發(fā)病及預(yù)后[6]。目前已開始探索適合PD人群的飲食模式，如地中海飲食模式(mediterranean diet,MD)、生酮飲食模式、MIND益智飲食模式等等，由于MD模式營養(yǎng)均衡，抗炎指數(shù)高，具備了穩(wěn)定腸道菌落、減少炎癥反應(yīng)、延緩腦部衰老的優(yōu)勢，因此頗受青睞，有望成為PD病人的主要治療飲食。

1.1 MD模式與PD發(fā)病率 MD模式提倡使用橄欖油等含不飽和脂肪酸的植物油代替動物油，減少紅肉攝入量，增加適量魚類、紅酒及咖啡攝入，強調(diào)食用足量蔬菜、水果、豆類、堅果類食物，目前研究發(fā)現(xiàn)MD模式可能與前驅(qū)期帕金森病(Prodromal Parkinson′s Disease,PPD)或PD發(fā)病率降低有關(guān)。希臘一項針對老年人口的隊列研究采用半定量食物頻率問卷(FFQ)評估老年人飲食模式，并計算其地中海飲食依從性得分，得分越高證明MD依從性越高，結(jié)果顯示MD模式依從性評分每增加1分PPD風險就會降低2%，此外相比最低四分位參與者，最高四分位參與者的PPD風險更是降低了21%，提示堅持MD模式與老年人PPD風險呈負相關(guān)[7]。但研究者表示并不是所有PPD都會發(fā)展成臨床PD，因此對PD發(fā)病率的影響仍不明確。最新系統(tǒng)評價通過對兩項大型隊列研究進行分析后表示，MD飲食模式使總體PD發(fā)病風險降低25%，其中MD高依從性人群PD發(fā)病風險降低26%，中等依從降低23%[8]。與荷蘭一項長達14年的前瞻性研究結(jié)果一致，即MD模式是一種保護性因素，對MD依從性越高，PPD或PD發(fā)病率就會越低[9]。而這可能是因為MD模式通過介導(dǎo)腸道菌群及其代謝物，維持腸道良性循環(huán)，減少腸道及中樞炎癥反應(yīng)，進而降低了PPD或PD發(fā)病率[8]。瑞典一項隊列研究更是通過對47 128名參與者進行20年隨訪后發(fā)現(xiàn)，自病人65歲以后，MD模式與PD呈顯著的負性相關(guān)關(guān)系，即MD模式依從性得分每增加1分，PD風險就會降低29%[10]，提示該飲食模式在老年人群體中效益巨大，這可能與病人65歲以后PD發(fā)病率逐漸升高，因此對MD模式的收益更高有關(guān)，也可能與老年人對MD模式的高依從性有關(guān)[11]。

1.2 MD模式對PD腸道菌群的影響 MD模式可以修復(fù)PD病人腸道屏障功能，增加腸道微生物的多樣性，從而穩(wěn)定腸道菌落，有效緩解PD病人運動及非運動癥狀[8]。一項研究通過對PD病人進行5周的MD模式干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后MD組病人腸道菌屬比例發(fā)生積極改變，便秘及消化不良等胃腸道癥狀完全緩解[12]，提示短期MD干預(yù)即可改變PD病人腸道菌屬，對胃腸道功能產(chǎn)生積極影響。由于MD模式富含多酚、類黃酮等抗氧化成分，故可有效減少腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善認知情況，延緩PD進展，提高生活質(zhì)量。Paknahad等[13]對PD病人進行10周的MD模式干預(yù)后，首次發(fā)現(xiàn)PD病人認知能力顯著改善，主要表現(xiàn)為執(zhí)行力、專注力、注意力增加及記憶缺陷的改善，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了MD模式可以通過微生物腸-腦軸影響大腦神經(jīng)系統(tǒng)，進一步表明了飲食對PD病人治療的重要性，但該團隊未監(jiān)測到病人運動障礙的變化[14]，未來應(yīng)進一步探究MD模式對PD人群運動癥狀的影響。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MD干預(yù)后PD病人日漸過度嗜睡及抑郁等藥物治療引起的并發(fā)癥顯著緩解[10-11]，日常生活能力及其相關(guān)生活質(zhì)量明顯提高[10,15]，因此MD模式對PD病人的非運動癥狀改善毋庸置疑。此外，相關(guān)研究表明，高纖維食物可以增加生產(chǎn)短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的有益菌種，而SCFAs可以調(diào)節(jié)胰島素活性，減少胰島素抵抗，有效調(diào)節(jié)PD病人血糖水平[16-17]，因此MD模式還可降低PD共病糖尿病及心血管病風險。

1.3 MD模式在臨床實踐中的問題和挑戰(zhàn) MD模式在PD發(fā)病及預(yù)后方面都提供了積極影響，可以有效減少PPD癥狀及PD發(fā)病率，尤其在改善非運動癥狀方面療效突出。但目前該模式仍存在諸多爭議，例如富含植物性食物和魚類的“謹慎飲食結(jié)構(gòu)”也使PD發(fā)病風險降低了22%。因此，學者指出MD模式的益處可能源于其特定的飲食成分，如不飽和脂肪酸，維生素及抗氧化劑等，符合一定健康飲食指數(shù)的飲食都會給PD病人帶來效益，而并不是特定飲食模式形成了積極影響[11]，因此未來還需更多實證研究探究該模式對PD人群的獨特優(yōu)勢。其次，研究發(fā)現(xiàn)，MD模式干預(yù)可以導(dǎo)致體重減輕，BMI降低，而這可能會增加PD病人營養(yǎng)不良的風險，因此醫(yī)護人員在應(yīng)用該飲食干預(yù)前應(yīng)整體評估PD人群的營養(yǎng)狀況，個性化調(diào)整飲食模式。此外，MD模式在神經(jīng)病學臨床研究中的依從性并不高[8]，這可能是不同文化環(huán)境所導(dǎo)致的飲食差異，目前未有報道探究我國PD人群對MD模式的依從性，關(guān)于MD對我國PD人群的影響也鮮見報告，未來需探究我國PD人群對MD模式的受益程度。護理人員應(yīng)根據(jù)目前MD模式等符合健康飲食指數(shù)的飲食模式探索更多適應(yīng)本國風土人情的飲食結(jié)構(gòu)，以期能為PD病人提供健康飲食指導(dǎo)。

2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑干預(yù)

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑主要包括益生菌、益生元及合生元，目前已廣泛用于各種疾病，包括代謝性疾病、腫瘤、心血管疾病、多種胃腸道疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茲海默癥、帕金森病等[18]。近年來，隨著PD腸道菌群紊亂現(xiàn)象的提出，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在PD人群的應(yīng)用成為了研究熱點。

2.1 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對PD的影響 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)PD腸道微生態(tài)方面效果顯著，對便秘癥狀的改善效果最為明顯，總有效率可達93.33%[19]。最早一項隨機雙盲對照研究顯示，補充益生菌、益生元后病人腸道炎癥及腸上皮通透性減少，其每周排便次數(shù)明顯增加，有效緩解了PD病人便秘癥狀[20]。一項隨機安慰劑對照試驗對PD伴便秘病人進行4周益生菌、益生元干預(yù)后發(fā)現(xiàn)試驗組病人平均排便次數(shù)每周增加(1.0±1.2)次，而安慰劑組則每周減少(0.3±1.0)次，與此同時試驗組糞便性狀、生活質(zhì)量及干預(yù)滿意度也顯著優(yōu)于安慰劑組[21]。隨后也有相關(guān)研究表示PD病人進行益生元干預(yù)后腸道炎癥標志物顯著降低[22]，提示益生元可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群減少腸道炎癥，進而緩解其便秘，但具體作用機制尚不明確。隨著便秘癥狀緩解，PD病人其他非運動癥狀也有顯著改善，多項研究均發(fā)現(xiàn)應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑后病人焦慮抑郁情緒顯著緩解，認知障礙明顯改善，生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量也得到極大改善[21,23-25]，且合生元或益生菌益生元混合補充效果更佳[26]。與此同時，Ibrahim等[27]發(fā)現(xiàn)，PD病人補充益生菌后，較安慰劑組，BMI顯著提高，而這與益生菌補充增加了具有抗炎效應(yīng)的結(jié)腸細菌代謝物——SCFAs的產(chǎn)生，提高了病人腸道修復(fù)能力，從而改善了PD病人營養(yǎng)狀況。隨著PD疾病進展，PD病人在疾病晚期將面臨消瘦、肌肉萎縮等營養(yǎng)不良情況，而營養(yǎng)不良是其認知功能下降的預(yù)測因素[17]，因此益生菌補充提高了腸道營養(yǎng)吸收能力對PD病人意義非凡，未來應(yīng)更多實證研究證明益生菌改善PD病人營養(yǎng)狀況的能力。此外，一項鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)是，益生菌能通過增加SCFAs而提高PD病人胰島素敏感性[28]。兩項雙盲隨機安慰劑臨床對照實驗發(fā)現(xiàn)[25,29]，益生菌補充可以對胰島素相關(guān)信號通路產(chǎn)生影響，進而影響病人胰島素活性，這對降低PD病人共病糖尿病及心血管疾病有重大意義。

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對PD病人運動癥狀的改善仍有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌補充通過調(diào)節(jié)腸道菌群顯著降低 PD病人腸道炎癥水平，并通過腸-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，防止大腦神經(jīng)元丟失，從而緩解PD病人運動功能障礙[30-31]。隨后研究者通過對 PD病人益生菌補充后發(fā)現(xiàn)其統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)-Ⅲ評分顯著降低，表明益生菌補充可以改善PD病人運動癥狀[25]，但該結(jié)論需謹慎對待，因為有研究通過對PD模型小鼠進行4周益生菌補充并未發(fā)現(xiàn)其運動功能向好趨勢[32]，臨床試驗也未監(jiān)測到PD病人UPDRS-Ⅲ評分與安慰組有差異[27]，因此未來需要更多臨床試驗確定益生菌是否能緩解PD運動功能障礙。

2.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在臨床實踐的問題和挑戰(zhàn) 最近運動障礙學會一項醫(yī)學綜述明確益生菌和益生元對帕金森病非運動癥狀是“有效的”“臨床有用的”且沒有安全問題[33]，但同時強調(diào)由于益生菌和益生元在許多國家廣泛的、非處方性使用，因此 “在沒有專門監(jiān)測的情況下可能會造成使用風險”。研究表明，并不是所有益生菌都有益于病人腸道菌群重建，有些菌種會延遲腸道菌群重建[34]，因此呼吁個性化使用益生菌。在臨床實踐中，護理人員應(yīng)指導(dǎo)病人在購買益生菌產(chǎn)品時遵循專業(yè)人士意見，購買正確菌種、含足量活性菌的益生菌產(chǎn)品，并嚴格按照說明書內(nèi)容保存益生菌產(chǎn)品，防止其活性下降影響療效。

3 糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)干預(yù)

FMT指將健康人群糞便濾液中的功能菌群經(jīng)上消化道及下消化道途徑移植到病人腸道中，重建正常腸道菌群的方法[35]，已廣泛用于治療腸道及腸道外疾病，如炎癥性腸病、慢性便秘，代謝疾病如肥胖、自身免疫性疾病等[36]，在 PD中的應(yīng)用仍處于臨床試驗階段。

3.1 FMT對PD病人的影響 FMT在緩解PD病人便秘癥狀為最佳，臨床治愈率高達86%，有效率最高達100%[37]。一項病例報告顯示，在FMT后1周，病人Wexner便秘量表評分開始下降，排便時間由治療前30 min減少到治療后5 min[38]。不僅如此，多項研究均顯示，F(xiàn)MT對便秘癥狀的療效持久[37-41]，其中最長約6個月左右[39]，具備了起效快、療效強、療效長等特點。與此同時，當病人便秘癥狀緩解后，其焦慮抑郁情緒、睡眠質(zhì)量以及生活質(zhì)量等都有明顯改善[41-43]。此外，王純等[44]研究表明，F(xiàn)MT對PD合并腸易激綜合征的病人也有效，經(jīng)治療后 Bristol糞便性狀評分明顯降低，腹瀉病人的排便次數(shù)顯著減少，糞便性狀得到改善；便秘病人排便次數(shù)增加，糞便干燥程度緩解；且胃腸道癥狀量表評分明顯降低，病人腹痛腹脹、惡心流涎等癥狀均好轉(zhuǎn)，故FMT是目前改善PD病人胃腸道癥狀最有前景的干預(yù)方法之一。近來Cell雜志研究也表明[45]，相比于益生菌補充FMT可以更迅速緩解抗生素使用引起的腸道菌群紊亂，因此學者推薦將其作為“抗生素佐劑”，以緩解抗生素后的腸道菌群紊亂。

相關(guān)研究顯示，F(xiàn)MT干預(yù)后PD病人H-Y分級和UPDRS-Ⅲ評分均顯著下降，震顫明顯改善，但其療效具有一定的時效性[39-40]。Huang等[38]報告，PD病人在接受FMT后的1周，腿部震顫幾乎消失，但2個月后病人運動癥狀開始逐漸惡化，另一項病例報告也表示[41]，對1例因副作用停藥的PD病人進行FMT干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群逐漸穩(wěn)定，運動癥狀得到顯著改善，但12周后除便秘外其他癥狀都有所反彈。因此針對FMT干預(yù)的時效性問題，需要考慮是否增加給藥頻次或菌液量以維持其治療效果。

3.2 糞菌移植在臨床實踐中的問題和挑戰(zhàn) 雖然目前FMT療效顯著，但由于該療法在PD人群仍處于探索階段，因此面臨諸多亟待解決的問題。首先，不同給藥途徑會產(chǎn)生不同療效，我國一項研究通過對15例PD病人分別用結(jié)腸鏡途徑與空腸鏡途徑兩種干預(yù)方式，隨訪觀察3個月后發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸鏡途徑干預(yù)病人的療效更顯著、更持久，與此同時當緩解PD病人非運動癥狀時，僅結(jié)腸鏡組療效較佳，且病人滿意度更高[43]。但結(jié)腸鏡途徑屬于侵入性操作，目前并不知曉PD病人對其接受度如何，在考慮療效和接受度的情況下，如何選擇最佳給藥途徑是一大難題。其次，F(xiàn)MT對于病人的長期安全性尚不明確，多數(shù)研究都出現(xiàn)了呈自限性的不良反應(yīng)[37,39-40,43]，如輕微腹痛、腹瀉、惡心、脹氣等，臨床專家也提示FMT可能會引發(fā)嚴重的免疫反應(yīng)，因此需提醒醫(yī)護工作者對FMT療法應(yīng)持謹慎態(tài)度，以待進一步研究闡述。此外，在臨床應(yīng)用FMT干預(yù)時還需考慮倫理及病人自尊等問題。

4 其他干預(yù)

有氧運動可以調(diào)節(jié)腸道菌落，增加腸道免疫功能，降低腸道炎癥，從而維持腸道良性循環(huán)，但目前尚無關(guān)于PD人群研究證明運動訓練可以調(diào)節(jié)PD病人腸道菌群，因此未來需探究運動訓練在調(diào)節(jié)PD病人腸道微生物方面的能力。此外，針刺治療[46-47]等傳統(tǒng)中醫(yī)手段對PD病人腸道菌群失調(diào)也頗見成效，但仍需更多臨床研究證實其有效性。

5 展望

基于腸道菌群失調(diào)的多種類型的干預(yù)中，飲食模式干預(yù)成本最低，是其他一切干預(yù)方案的基礎(chǔ)，因此針對PD病人開展個性化飲食模式尤為重要。在最佳飲食模式下，聯(lián)合其他干預(yù)手段，最大限度緩解PD病人腸道菌群紊亂，改善其臨床癥狀。然而，在采取新興技術(shù)手段時，臨床醫(yī)務(wù)工作者需密切關(guān)注干預(yù)效果以及不良反應(yīng)，為后續(xù)改進技術(shù)提供參考。