基于數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)沈敏鶴辨治消化系統(tǒng)腫瘤的用藥經(jīng)驗

張安賚，鄭雪兒，阮善明,2

1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，浙江杭州 310006

肺癌是常見的惡性腫瘤，其次為結(jié)直腸癌和胃癌。在癌癥病死率方面，位列前五的是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，其中消化道腫瘤占一半[1-2]。近年來，中醫(yī)藥治療癌癥取得的療效較明顯。有研究表明，部分中草藥的有效成分可通過提高抗腫瘤免疫能力、促進腫瘤凋亡及抑制腫瘤細胞增殖從而達到抗腫瘤的目的[3]。本文從浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科沈敏鶴主任中醫(yī)師門診篩選出3919 份醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘，并總結(jié)其在消化系統(tǒng)腫瘤辨治上的相關用藥經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年11 月至2021 年10 月就診于浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科沈敏鶴主任中醫(yī)師門診的消化系統(tǒng)腫瘤患者283 例，共3919 診次。納入標準：①就診次數(shù)達3 次及以上者；②經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理結(jié)果確診為原發(fā)性消化系統(tǒng)腫瘤者；③門診處方用藥及劑量記錄完整者。排除標準：①就診次數(shù)不及3 次者；②非原發(fā)性消化系統(tǒng)腫瘤或存在多個原發(fā)病灶者；③病案記錄不完整者；④原發(fā)性消化系統(tǒng)腫瘤患者因其他病因就診者；⑤依從性差，不能按時服用中藥者。其中食管癌13 例，胃癌43 例，胰腺癌50 例，肝癌27 例，膽囊癌13 例，十二指腸癌4 例，結(jié)直腸癌133 例。納入患者中男173例，女110 例；年齡29～89 歲，平均（64±12）歲。本研究獲得浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審批號：2022-KL-051-01）。

1.2 研究方法

運用Excel 2019 軟件收錄患者的就診時間、門診號、姓名、性別、年齡、臨床診斷、處方用藥及藥物劑量等基本信息，根據(jù)《中藥學》[4]及《中藥大辭典》[5]將3919 份處方中的同一中草藥的不同名稱進行規(guī)范化處理，如米仁與薏苡仁、熟地與熟地黃/夜交藤與首烏藤、重樓與七葉一枝花等。采用Excel 2019 建立1 個臨床方劑數(shù)據(jù)庫，其中包括處方編號、患者姓名、性別、年齡、處方用藥、藥物劑量；2 個子數(shù)據(jù)庫，即建立藥性數(shù)據(jù)庫和藥味數(shù)據(jù)庫；1 個聚類分析數(shù)據(jù)庫，將用藥頻數(shù)≥137 的50 味高頻中藥予以賦值，3919 份處方作為樣本，若處方中出現(xiàn)該味藥則賦值“1”，反之則賦值“0”。

1.3 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行描述性分析，同時對用藥頻數(shù)最多的前50 味高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析

3919 份處方中，共涉及用藥338 味，累計用藥頻次29618 次。其中黨參用藥頻數(shù)最多，共1593 次，占總用藥頻數(shù)的5.38%，占總處方數(shù)的54.18%；用藥頻數(shù)最少者為蘆薈、苦參、藁本等41 味藥，每味藥各使用1 次。

2.2 藥物性味分析

將3919 份處方中所涉及的338 味藥物按其性、味不同分為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀、微澀、微苦、微甘10 種藥味及寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫、大寒、大熱9 種藥性。其中所用藥物以甘味藥最多，共15158 次，占有效藥性總數(shù)的51.16%；平性藥使用次數(shù)最多，共8557 次，占有效藥性總數(shù)的28.88%。

2.3 藥物類別分析

338 味藥物按其功效進行分類，可分為補虛藥、解表藥、祛風濕藥、理氣藥等共18 類。其中補虛藥使用頻數(shù)最多，共使用8352 次，頻率為28.19%，其次為利水滲濕藥和清熱藥。

2.4 系統(tǒng)聚類分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行分析處理，將用藥頻數(shù)≥137 的50 味高頻藥物選擇系統(tǒng)聚類分析中的組間聯(lián)接法，距離測量選擇平方Euclidean，輸出樹狀圖，結(jié)合臨床共分為22 類。

3 討論

3.1 藥物頻數(shù)分析

本研究中所涉及的338 味藥物中，黨參的用藥頻次最多，始見于《本草從新》，屬補氣藥?！峨s病源流犀燭》提到“氣虛者，脾肺二經(jīng)虛也?；蝻嬍?，或勞倦……必溫補中氣”，故氣虛者可從肺脾二經(jīng)著手入藥溫補中氣。腫瘤病歸屬慢性病范疇，易虧耗機體氣血，沈敏鶴主任中醫(yī)師常以黨參入藥，其性味甘、平，歸肺、脾經(jīng)，具有補中益氣、生津養(yǎng)血、健脾益肺之效[6]。且現(xiàn)代藥理學研究顯示，黨參的主要活性提取物具有抗腫瘤及增強免疫功能等作用[7-10]。沈敏鶴主任中醫(yī)師認為，消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與氣機失調(diào)有關，涉及肝脾二臟。腫瘤患者經(jīng)歷抗腫瘤治療后，脾氣易虛，脾虛則痰濕內(nèi)生，阻礙氣機，且腫瘤患者情志多郁，肝氣郁結(jié)，肝脾不和，最終導致機體虛實夾雜，故治療上常輔以清熱利水養(yǎng)陰、溫經(jīng)養(yǎng)血益氣之品，重在調(diào)節(jié)氣機，攻補并施。

3.2 藥性藥味分析

《本草綱目》首次將藥性分為五類，“五性焉，寒、熱、溫、涼、平”。本研究結(jié)果顯示，平性藥物使用頻次最高，占28.88%，其次為溫藥及寒藥。其中平性藥最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，而將其作為藥性描述則最早見于《本草經(jīng)集注》“以朱點為熱，墨點為寒，無點為平”。平性藥不寒不熱，不溫不涼，藥性平和，作用和緩。沈敏鶴主任中醫(yī)師認為腫瘤患者臟腑虧虛，不宜用藥峻猛，過寒則易傷脾胃，過熱則易耗氣動血，故多用平藥，同時不忘寒熱平調(diào)、陰陽相互制約之理。

關于藥味，《神農(nóng)本草經(jīng)》明確指出“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味”，此外還有淡、澀二味，淡附于甘，澀附于酸。藥物因藥味的不同，因而具有不同的治療作用，《素問?藏氣法時論》提到“辛散、酸收、甘緩、苦堅、咸軟?！苯Y(jié)合處方，可見沈敏鶴主任中醫(yī)師重用甘味藥，占51.16%，其次為辛味藥、苦味藥。甘者，能補、能和、能緩，具有補益和中、調(diào)和藥性和緩急止痛之效；辛者，能散、能行，具有發(fā)散、行氣血之效；苦者，能泄、能燥、能堅，具有清熱、燥濕、堅陰等功效。

3.3 藥物類別分析

本研究所涉及的處方包含338 味中草藥，根據(jù)第9 版《中藥學》[4]教材，可將其分為補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、解表藥等18 種類別，其中占最多者為補虛藥，用藥頻率為28.19%；其次為利水滲濕藥，占12.17%；再者為清熱藥，占11.98%。沈敏鶴主任中醫(yī)師在診治消化系統(tǒng)腫瘤時，善用補益法，并輔以利水滲濕、清熱解毒、宣肺解表、化痰散結(jié)之法。

3.3.1 補虛藥 累積用藥頻數(shù)最高，《素問》“正氣存內(nèi)，邪不可干。邪之所湊，其氣必虛”。沈敏鶴主任中醫(yī)師認為在腫瘤的治療上，刀圭之傷易耗傷氣血，放療易劫陰液，化療則苦寒傷胃，且消化系統(tǒng)腫瘤患者脾胃功能較其他癌種更為虛弱?！鹅`樞·五味》提到“故谷不入，半日則氣衰，一日則氣少矣”，脾胃為氣血生化之源，水谷不入，氣血化生無源，脾胃受損，氣血不生，故沈敏鶴主任中醫(yī)師在診治上多用黨參、甘草、白術(shù)、大棗、黃芪、白芍等補虛藥以益氣健脾、養(yǎng)血益陰，正氣足則邪毒可除。

3.3.2 利水滲濕藥 沈敏鶴主任中醫(yī)師認為消化系統(tǒng)腫瘤多有瘀血內(nèi)結(jié)，故在診治消化系統(tǒng)腫瘤時，常加用茯苓、薏苡仁、滑石、澤瀉等健脾利濕化濁之品，意在水濕去則氣機暢，脾漸運則正氣得復。

3.3.3 清熱藥 沈敏鶴主任中醫(yī)師認為在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，“熱”亦是重要的病理因素之一。“熱”有虛實之分，實者多由氣機不暢，氣郁化火，同時有形實邪堆積日久，濕濁瘀血夾雜，逐漸化為熱毒；虛者則可因癌癥患者接受放化療后機體正氣大傷，陰液耗損，機體未能及時修復，虛熱夾雜癌毒，進而癌腫漸長，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所云“陽化氣,陰成形”。故沈敏鶴主任中醫(yī)師在用藥上注重以清熱藥來清熱燥濕、解毒抗癌。且現(xiàn)代藥理學研究顯示，黃芩、藤梨根、敗醬草、白花蛇舌草等清熱藥均具有一定的抗腫瘤藥理作用[11-14]。但由于清熱藥苦寒敗胃，故常輔以溫養(yǎng)之品以蘊陰陽相佐之理，使邪去而正不傷。

3.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

將用藥頻次≥51 的50 味高頻中藥系統(tǒng)聚類分析后共分為22 類。

第1 類包括半夏、甘草、黨參、陳皮、白術(shù)、茯苓、大棗、黃芩、柴胡、白芍、薏苡仁、黃連、滑石13 味中藥，由六君子湯與小柴胡湯化裁而成。六君子湯中的黨參、白術(shù)、茯苓、甘草四藥取四君子湯之義，四藥甘溫和緩，呈君子致中和之氣，再加上半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，六藥合用，共奏益氣健脾、燥濕化痰之效。小柴胡湯為“和法”之代表，寓和解少陽、疏利肝膽、升降氣機之意。沈敏鶴主任中醫(yī)師認為消化系統(tǒng)腫瘤多肝郁脾虛，痰濕內(nèi)生，氣機不暢，木旺乘土，中樞不利，膽胃不和，故治以六君子湯與小柴胡湯，肝脾同治，氣機調(diào)暢，痰濕得化，補而不滯，疏而不損。

第2 類包括當歸、升麻、黃芪3 味藥。黃芪甘溫，補中氣、固表氣、升陽舉陷；當歸甘辛溫，補血活血，且“血為氣之母”，可使氣有所依；升麻辛微甘微寒，升陽舉陷，與黃芪相伍，可升提下陷之中氣。三藥合用，取補中益氣湯之意，既可補中益氣，又可升陽舉陷，還能甘溫除熱，故沈敏鶴主任中醫(yī)師主要將其用于消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后氣虛下陷、氣虛發(fā)熱者。

第3 類包括澤瀉、附子、肉桂、熟地、萸肉、山藥6 味藥，即為腎氣丸的主要組成藥物。腎為先天之本，腎陰腎陽又為臟腑陰陽之根本。張介賓指出“五臟之陰氣，非此不能滋，五臟之陽氣，非此不能發(fā)?！鼻摇端貑枴诽岬健澳I者水臟，主津液”，故沈敏鶴主任中醫(yī)師認為消化系統(tǒng)腫瘤伴水腫、痰飲等癥者，亦要注重脾腎兩臟，脾為中土，中土之氣，最易生濕，痰之本在腎，其標在脾，可以腎氣丸補腎陽而呈通達伸展之意。

第4 類包括蒼術(shù)、黃柏兩味藥，構(gòu)成二妙散一方。其中蒼術(shù)長于燥濕升陽，黃柏長于燥濕清熱，兩藥合用，使得肢體關節(jié)陽運則樞機自利，濕化則正氣得行，故對消化系統(tǒng)腫瘤伴濕熱下注所致的腰膝疼痛具有較好的療效。

第5～6 類為沈敏鶴主任常用組合。第5 類包括大黃、片姜黃、枳實。其中大黃、片姜黃取升降散之意，片姜黃行氣活血，調(diào)暢氣機；大黃善降濁陰，使熱下趨；大黃、枳實取大柴胡之意，泄熱通腑，行氣破結(jié)，內(nèi)瀉陽明熱結(jié)。諸藥合用，使臟腑氣血暢達，郁熱透發(fā)。沈敏鶴主任中醫(yī)師認為氣機不暢對消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定影響，脾胃為氣機升降之樞紐，肝肺為氣機升降的特點所在，氣機不暢，痰飲瘀血等停滯于內(nèi)，日久化生癌毒。第6 類包括麥芽、山楂、神曲。麥芽消果積，神曲消面積，山楂消肉積，為沈敏鶴主任中醫(yī)師消積化滯常用組合。

第7～10 類為沈敏鶴主任中醫(yī)師常用藥對。生姜、桂枝：兩藥相須為用，皆為辛溫之品，行于營則溫經(jīng)散寒，行于衛(wèi)則解表散寒；入胃則溫中和胃，入肺則溫肺化飲，解表邪，和營衛(wèi)。木香，砂仁：均為芳香辛溫之品，可加強行氣止痛，醒脾健脾之效，沈敏鶴主任中醫(yī)師常用于消化系統(tǒng)腫瘤伴脘腹脹滿疼痛者。天麻、川芎：天麻甘平質(zhì)潤，既可祛風濕以止痛，又能平肝熄風以止痙；川芎乃血中之氣藥，《雷公炮制藥性解》提到“入肝經(jīng)，上行頭角，引清陽之氣而止痛”，二者一升一降，清氣升而逆氣降，氣血條達，沈敏鶴主任中醫(yī)師常用于伴發(fā)頭痛陽亢者。葛根、廣藿香：常用于消化系統(tǒng)腫瘤伴發(fā)腹瀉者，夏季暑濕較盛時尤佳。

第11～22 類為鳥不宿、牡蠣、藤梨根、玉米須、雞內(nèi)金、益智仁、全蝎、敗醬草、厚樸、天龍、炮姜、干姜單藥。其中天龍、全蝎為沈敏鶴主任中醫(yī)師常用抗腫瘤蟲藥，具有息風鎮(zhèn)痙、通絡止痛、攻毒散結(jié)之效，對腫瘤藥物治療后出現(xiàn)手足四肢麻木者，常加以疏經(jīng)通絡。鳥不宿甘苦平，祛風除濕、散瘀消腫?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，鳥不宿可抑制癌細胞增殖、分裂、誘導癌細胞凋亡及增強免疫功能等[15]。

綜上所述，沈敏鶴主任中醫(yī)師在診治消化系統(tǒng)腫瘤時，多從肝脾論治，以健脾疏肝為主，同時佐以利水滲濕、清熱解毒、解表化痰等法。用藥上喜用甘、平藥物，處方善在六君子湯、小柴胡湯等經(jīng)方的基礎上進行化裁，藥味精簡，“有是證，用是方，用是藥”，為中醫(yī)藥診治消化系統(tǒng)腫瘤提供一定的指導意義。