乳酸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

段權(quán)博，趙開勝

延安大學醫(yī)學院，陜西延安 716000

乳酸（lactic acid，LA）作為一種有機物，無色澄清，可溶于水，由丙酮酸還原而來，此反應由乳酸脫氫酶催化，所需的氫原子由3-磷酸甘油醛氧化為1，3-二磷酸甘油酸所產(chǎn)生的還原型輔酶I+氫離子（NADH+H+）提供。3-磷酸甘油醛脫氫產(chǎn)生的NADH+H+，在缺氧情況下還原丙酮酸產(chǎn)生LA。故在傳統(tǒng)意義上認為：任何器官LA 含量增加均與低灌注或缺氧有關(guān)，LA 是無氧酵解產(chǎn)生的廢物。但隨著檢測手段的不斷發(fā)展，人們對中樞系統(tǒng)的代謝途徑、機制的認識不斷加深，發(fā)現(xiàn)LA 似乎不僅只是作為腦代謝過程中的廢物。

腦微透析技術(shù)（cerebral microdialysis，CMD）是一種侵入性床旁監(jiān)測技術(shù)，其將具有半透膜探針的導管放置在腦實質(zhì)（通常位于額葉）。通過輸送模擬腦脊液的灌注液，CMD 膜將允許小分子（如乳酸、丙酮酸和葡萄糖）進入灌注液并以固定的時間間隔進行分析。返回的灌注液（稱透析液）模擬腦實質(zhì)的細胞外液，因此透析液中分子濃度的變化可反映腦內(nèi)生理學的改變[1]。CMD 等技術(shù)應用越來越普及，人們對腦內(nèi)代謝途徑的認知也進一步加深[2]。研究發(fā)現(xiàn)，LA在中樞系統(tǒng)疾病的演變過程中不僅扮演著“加害者”的角色，同時也扮演著“保護者”的角色。本文將分別闡述LA 在顱腦損傷、缺血性腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等幾種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病演變過程中的作用。

1 顱腦損傷

20 世紀90 年代，顱腦損傷（traumatic brain injuries，TBI）一直被稱為“無聲的流行病”[3]，TBI存活者通常還面臨著認知功能障礙、進行性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病等風險[4]。

重型TBI 會引起神經(jīng)及血管的機械性損傷，導致腦內(nèi)微循環(huán)障礙，造成繼發(fā)性腦損傷[5]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，與TBI 短期及長期預后相關(guān)的病理生理機制包括軸突損傷、血腦屏障破壞、谷氨酸神經(jīng)毒性、神經(jīng)能量缺陷、缺乏神經(jīng)營養(yǎng)支持等，這些特征也為識別體液中的分子提供了機會，而這些分子也可能成為臨床相關(guān)性的候選生物標志物[4,6-7]。

1994 年，Pellerin 和Magistretti 提出“星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元乳酸穿梭”模型。該模型揭示星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元間存在代謝聯(lián)系，其基礎是星形膠質(zhì)細胞中谷氨酸刺激糖酵解以產(chǎn)生更多的LA，而LA又可通過三羧酸循環(huán)被神經(jīng)元細胞有效氧化，以支持與神經(jīng)元活動增加相關(guān)的能量需求[11-15]。腦外傷后，LA 升高可能是高程度的糖酵解或代謝危機導致[8]。當出現(xiàn)線粒體功能障礙時，神經(jīng)元細胞無法有效利用LA，導致LA 堆積引發(fā)代謝危機并進一步損傷神經(jīng)細胞。也有研究[9]證實，TBI 后存在線粒體功能障礙，提示改善線粒體功能障礙可能成為改善TBI 患者預后的新方向。

1.1 腦內(nèi)微透析乳酸

腦外傷發(fā)生時除了直接或間接損傷腦組織外還會引起腦內(nèi)微循環(huán)障礙[10]。神經(jīng)元在早期（15min）就已出現(xiàn)酸中毒，且這一情況可持續(xù)168h[11]。微透析液生物標志水平有助于區(qū)分TBI后因高程度糖酵解引發(fā)的LA 升高或線粒體功能障礙引起的代謝危機。預測不良結(jié)局的標志物水平如下：LA/丙酮酸比值>40、LA>1.5mmol/L、葡萄糖<0.2mmol/L、丙酮酸<25μmol/L、谷氨酸>5μmol/L和甘油>50μmol/L[12]。其中LA/丙酮酸比值被認為是一個在區(qū)分無氧代謝和氧化還原狀態(tài)時的敏感指標[8]。LA/丙酮酸比值>25 被認為是腦氧化代謝受損，而LA/丙酮酸比值>40 則被認為是腦能量危機的臨界水平[13]。因此，在分析腦內(nèi)微透析乳酸（cerebral microdialysis-Lactic acid，CMD-LA）時應考慮LA/丙酮酸比值以區(qū)分高程度的糖酵解或線粒體功能障礙[8,14]。有學者提出，急性期的高糖酵解似乎可反映為逆轉(zhuǎn)大量谷氨酸釋放引起的離子失衡所需要的能量，亞急性期葡萄糖利用率的下降可能反映線粒體功能受損[4]，在小鼠模型中觀察到TBI 后糖酵解的急劇增加及數(shù)天后出現(xiàn)的代謝受損[15]。

1.2 腦脊液乳酸

腦脊液乳酸（cerebrospinal fluid-Lactic acid，CSF-LA）在成人中的參考值為1.00～2.20mmol/L，兒童為0.88～2.71mmol/L[16]。TBI 后釋放到細胞間隙的LA 優(yōu)先被星形膠質(zhì)細胞吸收，迅速分散到整個胞體中，沿著脈管系統(tǒng)從星形膠質(zhì)細胞的終足釋放出去，最終從血管周圍淋巴系統(tǒng)和靜脈快速清除。星形膠質(zhì)細胞攝取LA 的速率是其釋放能力的2～4 倍[12,17]，當線粒體功能受損時，導致LA 堆積并減少通過脈絡叢將LA 從受損的腦組織中清除[18]。重度TBI 患者CSF-LA 與其3d 內(nèi)病死率呈正相關(guān)，且與神經(jīng)功能障礙有關(guān)[19]。Marco 等[4]研究發(fā)現(xiàn)：TBI 死亡患者的腦脊液谷氨酸及LA 濃度顯著增高，當設定谷氨酸臨界值>57.75 時，谷氨酸提供80%的敏感度和84.62%的特異性；設定LA臨界值>4.650時，CSF-LA提供100%的敏感度和85.71%的特異性。在預測TBI患者腦死亡方面，兩者作用幾乎相同。有報道顯示CSF-LA 是預后不良的獨立相關(guān)因素[20]。

1.3 血清LA

TBI 發(fā)生后，除直接或間接損傷腦組織外，繼發(fā)性腦損傷也與全身性障礙如低氧血癥、貧血、發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂等密切相關(guān)，這些均可對患者的預后產(chǎn)生影響。血清LA（serum-lactic acid）是反映危重癥患者全身生理狀態(tài)的良好標志物，血液中的LA水平主要取決于肝、腎的合成速度和代謝速率，LA的升高考慮可能是組織灌注不足、高程度糖酵解或腎上腺能刺激所致[20-22]。

TBI 后，LA 從腦組織釋放到血液的比率高于吸收，但缺乏關(guān)于LA 代謝的有力證據(jù)[12]。有報道顯示：TBI 后第1 天CSF 葡萄糖與血清葡萄糖之間具有一定相關(guān)性，CSF-LA 與血清LA 間的相關(guān)性更顯著[20]。以上結(jié)果說明腦LA 從血管周圍淋巴系統(tǒng)和靜脈快速清除，另外，高濃度的血LA 會產(chǎn)生一個巨大的向內(nèi)濃度梯度將LA 帶入腦內(nèi)[12]。高乳酸血癥可增加腦細胞對LA 的利用率。在健康人中，大腦吸收的LA幾乎被完全氧化，占其能源需求的8%，當動脈LA水平分別為3.9mmol/L 和6.9mmol/L 時，LA 對總氧化的貢獻分別為19%和27%[12,23]。也有報道顯示：大腦在高強度運作時，血漿對大腦能量的貢獻可高達60%[24]。TBI 發(fā)生后，糖異生與糖原分解這一代謝過程發(fā)生變化，通過追蹤LA 中13C 發(fā)現(xiàn)，來自LA 的糖異生占全身葡萄糖攝取率的（67.1±6.9）%，而在健康組中僅（15.2±2.8）%，此結(jié)果表明TBI 后除損傷部位直接吸收、利用LA，將之作為“直接”腦燃料外，內(nèi)源性LA 也可通過糖異生支持腦代謝，作為TBI 后的“間接”腦燃料[25]。

在成人中血清LA 升高與較重的腦損傷程度及較差的臨床預后相關(guān)[10,22]。有研究報道，早期較低的LA 清除率與較差的臨床預后相關(guān)。在關(guān)于兒童TBI的報道中顯示：入院時血清LA 與入院血糖呈正相關(guān)，且LA 與病死率獨立相關(guān)，其預測效能高于血糖[26]。

1.4 TBI 后與LA 相關(guān)的臨床治療

TBI 的早期階段[（33±16）h]，通過補充外源性LA（高滲LA 溶液）可起到減少腦內(nèi)谷氨酸濃度等作用，從而改善腦內(nèi)代謝、血流動力學情況，但對高滲LA 在抗水腫方面是否與其他高滲溶液（如高滲鹽水等）存在差異還需進一步驗證[27]。有報道顯示：高滲鹽水相比甘露醇具有更好的降低顱內(nèi)壓及改善顱內(nèi)血液循環(huán)的作用[28]。另外，已有研究顯示通過輸注高滲乳酸鈉溶液對TBI 動物模型和患者的生存率及認知恢復具有積極作用[29]。但也有研究提出不同的觀點，在一項關(guān)于動脈LA 與顱內(nèi)壓自動調(diào)節(jié)的研究中顯示：較高的動脈LA 與較差的壓力自動調(diào)節(jié)相關(guān)，提示在補充外源性LA 時應持謹慎態(tài)度，有必要在治療過程中評估顱內(nèi)壓自動調(diào)節(jié)狀態(tài)[21]。

2 缺血性腦卒中

腦LA 由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，LA 通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（monocarboxylic transporter，MCT）作為能量底物供給神經(jīng)元，LA 的運輸和丙酮酸的形成是神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞之間代謝耦合的重要組成部分[30]。在一項關(guān)于缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）神經(jīng)元細胞變性的報道中提到：LA 的產(chǎn)生和供應通過缺氧誘導因子調(diào)節(jié)，缺氧可使神經(jīng)元細胞凋亡，但缺氧誘導因子可對神經(jīng)元細胞起到保護作用。最終發(fā)現(xiàn)當星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的LA 減少時，可促使IS 患者發(fā)生神經(jīng)元變性，即星形膠質(zhì)細胞來源的LA，可改善IS 患者預后[31]。

另外，LA 在預測IS 并發(fā)癥時也起到重要的作用。IS 出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是卒中溶栓治療后常見的嚴重并發(fā)癥，故早期診斷及治療HT 對改善患者預后起著至關(guān)重要的作用。有報道顯示：松屬素在t-PA 溶栓后可減少HT，分析腦內(nèi)及血清中代謝物變化并通過線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，LA 與HT 的發(fā)生高度相關(guān)，提示LA 可能是預測HT的潛在生物標志物[32]。

3 蛛網(wǎng)膜下腔出血

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）占卒中的5%，約1/2 的SAH 患者年齡<55 歲，1/3 的SAH 患者在疾病發(fā)生的最初幾天至幾周內(nèi)死亡，多數(shù)存活者伴有長期的神經(jīng)功能障礙[33]。因此，預測SAH 患者預后具有重要意義。血清LA 是預測病死率的獨立因子，入院時血清LA 升高代表更高的病死率、3 個月內(nèi)不良結(jié)局的發(fā)生率，且與疾病嚴重程度相關(guān)[34-35]，最佳臨界值2.3mmol/L，預測病死率的敏感度和特異性分別為87.5%和68.5%[36]。另一項研究表明：入院后48h 的血清LA 水平是SAH 患者不良預后的最佳預測因子，具有高度的特異性[37]。

運用微透析技術(shù)發(fā)現(xiàn)SAH 時CMD-LA 升高，其原因是高程度的糖酵解而非缺氧，這種糖酵解模式與良好的遠期預后密切相關(guān)，提示LA 可作為受傷腦組織的能量底物[38]。有報道顯示：超過80%的顱內(nèi)高壓患者在ICP 首次升高前表現(xiàn)出代謝紊亂[39]。一些研究表明：與糖酵解相關(guān)的代謝特征[定義為CMD-LA 濃度>4mmol/L 和丙酮酸濃度>119μmol/L，腦組織氧壓>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）]與SAH患者更好的臨床結(jié)果相關(guān)[40]。

3.1 遲發(fā)性腦缺血

遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH 發(fā)生后的常見并發(fā)癥之一。發(fā)生DCI 的患者在入院后24h 內(nèi)血清LA 水平明顯高于未發(fā)生DCI的患者（P=0.006），且血清LA 與血糖間存在顯著相關(guān)性（P<0.001）[41]。運用微透析技術(shù)發(fā)現(xiàn)：CMD-LPR升高所代表的代謝危機有可能出現(xiàn)在DCI 發(fā)生前16h，為早期預測、干預DCI 提供了思路[42]。

3.2 分流依賴性腦積水

關(guān)于分流依賴性腦積水（shunt-dependent hydrocephalus，SDHC）的相關(guān)研究報道當鞘內(nèi)CSF-LA>5.5mm 時，可有效預測SDHC 的發(fā)生[43]，提示除腦室內(nèi)CSF-LA 外，鞘內(nèi)CSF-LA 亦是預測SDHC 的有效參數(shù)。Taccone 等[44]研究發(fā)現(xiàn)：入院時的腦脊液葡萄糖/LA 比值與不良結(jié)局獨立相關(guān)，較低的比值可能預示著較差的神經(jīng)系統(tǒng)預后。

4 討論

以往認為LA 是代謝產(chǎn)生的廢物，LA 的堆積與患者不良預后相關(guān)，但隨著技術(shù)的發(fā)展，人們對LA的認識更加全面。在常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，LA 更像是一把“雙刃劍”，既能為疾病的診治、判斷預后提供參考并對神經(jīng)系統(tǒng)提供保護作用，同時堆積的LA 又能對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損害。所以，如何利用LA使其在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到積極作用似乎是今后臨床研究的一大方向。