山慈菇抗腫瘤作用研究進(jìn)展

王 驍 范煥芳 李德輝 郭旭瑾 陳 芳 聶晶晶 武海娜

（1.河北省中醫(yī)院，河北石家莊050011；2.西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院，云南西雙版納666100）

山慈菇，系蘭科植物杜鵑蘭、獨(dú)蒜蘭或云南獨(dú)蒜蘭的干燥假鱗莖，其味甘、微辛，性涼，歸肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒、消癰散結(jié)之功效，可治療瘰疬痰核、癥瘕痞塊等[1]。部分地區(qū)將老鴨瓣和麗江山慈菇的鱗莖亦做山慈菇用，又稱(chēng)光慈菇，屬“偽品”，功效與正品山慈菇相似，均具有抗腫瘤作用。在國(guó)醫(yī)大師周仲瑛抗腫瘤醫(yī)案中，使用頻率最高的中藥便是山慈菇，接近77.29%[2]。研究表明，山慈菇正品中分離得到的化學(xué)成分主要包括菲類(lèi)、二氫菲類(lèi)、聯(lián)芐類(lèi)、苷類(lèi)、萜類(lèi)、蒽醌類(lèi)、黃酮類(lèi)、甾體類(lèi)等，從山慈菇“偽品”中分離得到的化學(xué)成分主要包括秋水仙堿、多糖、黃酮、淀粉等[3]。隨著近年來(lái)中藥藥理學(xué)的發(fā)展，山慈菇在多種腫瘤治療中的藥理機(jī)制逐漸被挖掘出來(lái)，其抗腫瘤作用主要集中在細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等方面，與西醫(yī)常規(guī)抗腫瘤藥物合用，可起到事半功倍之效。本文檢索了國(guó)內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的有關(guān)文獻(xiàn)，就山慈菇的抗腫瘤有效成分、機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為山慈菇的臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究提供參考。

1 細(xì)胞毒作用

細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物是指可直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的藥物[4]。諸多研究表明，菲類(lèi)化合物在山慈菇細(xì)胞毒作用中扮演著重要角色。菲類(lèi)化合物大致可分為單菲、雙菲和三菲三大類(lèi)，其中雙菲類(lèi)化合物具有細(xì)胞毒性、抗炎、解痙、抗血小板聚集等多種作用[5]。

LIU L等[6]從山慈菇塊莖的乙醇提取物中分離得到11種菲類(lèi)化合物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116）、宮頸癌細(xì)胞（Hela）及乳腺癌細(xì)胞（MCF-7和MDA-MB-231）均有一定細(xì)胞毒作用，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。LIU X Q等[7]亦報(bào)道，從山慈菇塊莖中分離得到的2種聯(lián)菲糖苷化合物具有細(xì)胞毒作用。另有研究表明，山慈菇塊莖乙醇提取物cirrhopetalanthrin（Ⅰ）對(duì)人類(lèi)卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒作用[8]。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指機(jī)體細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中或在某些因素作用下，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一種程序性細(xì)胞死亡，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[9]。細(xì)胞凋亡異?？梢鸲喾N疾病，獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、移植排斥反應(yīng)、老年性癡呆等均與細(xì)胞的過(guò)度凋亡有關(guān)，而自身免疫性疾病、腫瘤等則與細(xì)胞的過(guò)少凋亡有關(guān)[10]。如誘導(dǎo)凋亡的基因（如p53）失活、突變而抑制凋亡，則導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖進(jìn)而引發(fā)腫瘤。

王洋等[11]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物可促進(jìn)人結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞凋亡，有效遏制腫瘤生長(zhǎng)，其作用機(jī)制與抑制星形細(xì)胞上調(diào)基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1），上調(diào)凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達(dá)及促凋亡蛋白Bcl-2-associated X（Bax）表達(dá)有關(guān)。研究證實(shí)，山慈菇醇提取物對(duì)人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞具有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，其作用機(jī)制與增加Bax蛋白表達(dá)、減少Bcl-2蛋白表達(dá)，以及上調(diào)半胱氨酸蛋白酶（caspase）-3蛋白的表達(dá)有關(guān)[12-13]。另有研究報(bào)道，山慈菇提取液還可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路，誘導(dǎo)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡[14]。于治凡等[15]研究發(fā)現(xiàn)，10 mg/mL、20 mg/mL山慈菇水提取液可通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)甲狀腺癌SW579細(xì)胞凋亡。此外，山慈菇水提取物還可通過(guò)增強(qiáng)微小RNA-329（miR-329）的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞Huh7 的凋亡[16]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移

腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移是指惡性腫瘤細(xì)胞穿透基底膜，通過(guò)細(xì)胞遷移進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而到達(dá)遠(yuǎn)端并惡性增殖的過(guò)程，是惡性腫瘤的特征之一[17]。單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)均可出現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，該現(xiàn)象常導(dǎo)致腫瘤難以根治，嚴(yán)重威脅腫瘤患者生命。

研究表明，山慈菇水提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)AEG-1的表達(dá)，下調(diào)AEG-1相關(guān)蛋白表達(dá)，從而抑制人結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞的侵襲和遷移，其抑制強(qiáng)度與山慈菇水提取物濃度呈正相關(guān)[18]。陳思等[19]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇含藥血清不僅能通過(guò)促凋亡作用抑制人乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞增殖，還可抑制該細(xì)胞遷移，但機(jī)制尚未明確。郭淳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，200 g/L的山慈菇水煎劑雖對(duì)人乳腺癌T-47D細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用，但可抑制該細(xì)胞遷移；當(dāng)山慈菇水煎劑的濃度達(dá)到300 g/L時(shí)，人乳腺癌T-47D細(xì)胞的增殖、遷移均受到明顯抑制。

4 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

免疫療法是近年腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展起來(lái)的一種新的治療方法。免疫療法主要作用于免疫系統(tǒng)，通過(guò)增強(qiáng)或重建機(jī)體的免疫功能，加強(qiáng)腫瘤免疫防御功能，減少腫瘤細(xì)胞免疫逃逸現(xiàn)象等，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的目的[21]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的《常見(jiàn)惡性腫瘤診療指南2020》[22]中，免疫療法已出現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多種腫瘤的治療推薦中，已成為治療多種腫瘤的重要治療方法。

張楠等[23]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇酯提物可有效提高腫瘤組織中白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-10含量，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制4T1乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖。唐純明等[24]亦發(fā)現(xiàn)，山慈菇水煎液可降低SMMC-7721腫瘤細(xì)胞中腫瘤壞死因子（TNF）-α含量，減少I(mǎi)L-6、IL-1β的分泌和表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。姜爽等[25]研究證實(shí)，山慈菇多糖可通過(guò)提高腫瘤模型小鼠CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞濃度，提高機(jī)體免疫力，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

5 抑制腫瘤組織血管生成

腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，異常的血管生成是腫瘤組織的重要特征之一，抗腫瘤血管生成是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域中的重要手段[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物對(duì)人臍靜脈細(xì)胞株（HUVEC）的增殖和雞胚絨毛尿囊膜血管新生均具有明顯的抑制作用[27]。李雪蓮等[28]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物可顯著降低人乳腺癌細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）A和VEGFR-2水平，從而抑制血管形成，實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的抑制作用。另有研究表明，山慈菇水提取液可顯著降低乳腺癌組織中VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤組織血管生成，達(dá)到抗腫瘤目的[29]。

6 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)整理山慈菇抗腫瘤作用機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究停留于山慈菇提取物抗腫瘤的層面，而提取物中具體成分、具體途徑抑制腫瘤細(xì)胞的機(jī)制不清，是導(dǎo)致新藥研發(fā)滯后的重要原因。未來(lái)可通過(guò)從山慈菇中提取出抗腫瘤效果強(qiáng)、副作用小的有效成分，挖掘其具體抗腫瘤機(jī)制，類(lèi)似從紅豆杉中發(fā)現(xiàn)紫杉醇，開(kāi)發(fā)出抗腫瘤特效藥物，為臨床治療腫瘤提供新思路新方法。