索拉非尼與FOLFOX4防治肝癌射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的效果比較

陳 娟，程建國(guó)，霞 明

索拉非尼與FOLFOX4防治肝癌射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的效果比較

陳 娟，程建國(guó)，霞 明

目的 比較索拉非尼與FOLFOX4化療方案防治射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的臨床療效。方法 納入85例原發(fā)性肝癌經(jīng)射頻消融術(shù)后患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為索拉非尼組和FOLFOX4組，索拉非尼組43例術(shù)后接受索拉非尼長(zhǎng)期維持治療，F(xiàn)OLFOX4組42例術(shù)后接受FOLFOX4化療方案治療6～10個(gè)周期，比較兩組療效、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、生存率及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 索菲拉尼組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.3個(gè)月，較FOLFOX4組（4.1個(gè)月）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組3、6、12、24、36個(gè)月生存率分別為 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%和97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。FOLFOX4組骨髓抑制發(fā)生率較高，主要為白細(xì)胞減少，發(fā)生率為42.9%，明顯高于索拉非尼組的4.6%（P＜0.01）。索菲拉尼與FOLFOX4治療均引起不同程度的肝功損害 （18.6%vs50.0%），但是FOLFOX4組發(fā)生率更高 （P＜0.01）。結(jié)論 索拉非尼與FOLFOX4方案對(duì)防治射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的療效無明顯差異，但是索菲拉尼安全性高，而FOLFOX4化療方案不良反應(yīng)較多，所以在選擇化療方案時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，密切監(jiān)測(cè)骨髓抑制和肝功損害等指標(biāo)。

索拉非尼；FOLFOX4；肝癌；射頻消融；術(shù)后；復(fù)發(fā)

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的惡性腫瘤之一，雖然早期外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但是絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［1］。射頻消融是肝癌微創(chuàng)治療的代表性治療方式，其操作方便，療效確切，在臨床得到廣泛應(yīng)用［2］，但是高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率使得射頻消融治療遠(yuǎn)期療效有限。近年來索拉非尼［3-4］與FOLFOX4化療是常見的防治中晚期肝癌復(fù)發(fā)的手段，越來越受到臨床和研究者的關(guān)注。本研究對(duì)比我院2011年以來采用索拉非尼與FOLFOX4防治射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的臨床療效，以便為臨床治療方案的優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2011年8月～2015年10月我院住院的經(jīng)射頻消融治療的肝癌患者85例，其中女性21例，男性64例，平均年齡59.2歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查，符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)過射頻消融治療；（3）無嚴(yán)重肝腎功能異常，無明顯凝血功能障礙，既往無曲張靜脈出血、肝性腦病、頑固性腹腔積液史；（4）無白細(xì)胞嚴(yán)重降低（＜3.0× 109/L）或嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜90 g/L）；（5）排除轉(zhuǎn)移性肝癌、肝硬化、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌患者。該研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者入組前通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，決定分到索拉非尼素組或FOLFOX4組，所有患者均被告知研究的利弊，并簽署同意書。兩組的一般資料及肝癌的病理參數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方案 索拉非尼組于第一次射頻消融治療后1 w，開始口服索拉非尼（多吉美，拜耳藥業(yè)）400 mg/次，2次/d，長(zhǎng)期維持，如出現(xiàn)不良反應(yīng)則藥量減半或暫停用藥，待不良反應(yīng)減輕后恢復(fù)初始劑量。FOLFOX4組于第一次射頻消融治療后1 w，開始行FOLFOX4化療方案：奧沙利鉑85mg/m2靜滴，d1；亞葉酸鈣200mg/m2靜滴2 h，d1、d2；5氟尿嘧啶400 mg/m2靜推，然后以600 mg/m2持續(xù)靜滴22 h，d0、d2。14 d為l個(gè)周期，治療6～10個(gè)周期，每周期治療前復(fù)查，如果白細(xì)胞數(shù)＜3.0×109/L或者肝功異常則停藥，待不良反應(yīng)減輕后，再根據(jù)評(píng)估結(jié)果考慮下一周期治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定 分別在治療后1、3、6、12、24、36個(gè)月，檢查患者生命體征、體能狀態(tài)；復(fù)查血常規(guī)、肝腎功；影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤狀態(tài)等，觀察記錄患者的生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。疾病進(jìn)展時(shí)間定義為：患者從接受治療開始，到觀察到腫瘤復(fù)發(fā)或者發(fā)生死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier方法分析中位疾病進(jìn)展時(shí)間，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存率比較 索菲拉尼組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.3個(gè)月，較FOLFOX4組（4.1個(gè)月）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；索菲拉尼組3、6、12、24、36個(gè)月生存率分別為 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%；FOLFOX4組 為 97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，兩組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng)比較 索菲拉尼組的主要毒副反應(yīng)包括惡心嘔吐、乏力、皮疹及肝功能損害，經(jīng)對(duì)癥治療后，均恢復(fù)用藥至腫瘤進(jìn)展，沒有發(fā)生藥物毒副反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。而FOLFOX4組骨髓抑制發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少（42.9%），發(fā)生率明顯高于索拉非尼組（P＜0.01）。血小板減少發(fā)生率也較索拉非尼組高，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療均引起不同程度的肝功損害，但是FOLFOX4組發(fā)生率更高（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

肝癌由于其發(fā)病隱匿、早期缺乏典型癥狀、進(jìn)展迅速，所以大部分患者在確診時(shí)就已經(jīng)是中晚期，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)［1］。射頻消融術(shù)由于操作方便，療效確切，組織損傷范圍小等優(yōu)勢(shì)，受到醫(yī)生和患者的廣泛關(guān)注［2-3，5-6］。但由于遺漏小衛(wèi)星灶、易導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移等原因，導(dǎo)致射頻消融治療后復(fù)發(fā)率高，影響遠(yuǎn)期療效［7］。因此，降低肝癌患者射頻消融術(shù)治療后局部復(fù)發(fā)已成為重要的研究熱點(diǎn)。

索拉非尼不僅可以通過多靶點(diǎn)、多激酶抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，從而阻斷腫瘤血管生成，還可以通過阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［4］。臨床研究證實(shí)，索拉非尼能夠延緩肝癌的復(fù)發(fā)［3，8］。

表1　兩組一般資料比較

近年來，隨著新一代化療藥物的應(yīng)用，推動(dòng)了肝癌化療的研究。國(guó)內(nèi)外已有一系列的臨床研究提示，F(xiàn)OLFOX 4方案治療肝癌有效，能夠控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且安全性較好，因而廣受重視。

為探索治療肝癌的最優(yōu)方案，為肝癌的綜合治療提供科學(xué)的臨床證據(jù)，本研究比較了目前廣受重視的索拉非尼與FOLFOX4防治射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的臨床療效。結(jié)果顯示，索菲拉尼和FOLFOX4方案防治射頻消融術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的療效相似，兩組中位疾病進(jìn)展時(shí)間及患者生存率均無明顯差異。但是FOLFOX4組不良反應(yīng)較索拉非尼組嚴(yán)重，骨髓抑制發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。兩組治療均引起不同程度的肝功損害，但是FOLFOX4組發(fā)生率更高，對(duì)接受該方案治療的患者造成一定的影響。

總之，索菲拉尼和FOLFOX4方案化療是目前治療晚期肝癌廣泛認(rèn)可的措施，索菲拉尼安全性高，而化療方案不良反應(yīng)較多，所以，在選擇化療方案時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、及時(shí)評(píng)估療效，密切監(jiān)測(cè)和防治不良反應(yīng)。

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Comparison of clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation

Chen Juan，Cheng Jianguo，Xia Ming
Digestion DepartmentofGastroenterology，Hospital161 of PLA，Wuhan，Hubei，430012，China

Objective To compare the clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in the prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Methods A total of 85 patients with hepatic carcinoma treated with radiofrequency ablation were selected and randomly divided into a sorafenib group（n=43）and a FOLFOX4 group（n=42）.The sorafenib group was treated with long-term sorafenib maintenance treatment and the FOLFOX4 group with FOLFOX4 chemotherapy regimens for 6-10 cycles in order to compare the efficacy，median progression，survival rate and the rate of complications in the two groups.Results The MTTP in the sorafenib group was 4.3months；there was no great difference from that（4.1 months）in the FOLFOX4 group （P＞0.05）.The survival rate 3，6，12，24，36months after the treatment in the two groupswas 97.7%，81.4%，72.1%，58.1%，39.5%and 97.6%，78.6%，69.0%，54.8%，35.7%respectively，showing no significant difference（P＞0.05）.The incidence of arrest of bone marrow in the FOLFOX4 group was high.Themain sign was the reduction of leucocyte，the incidence ofwhich is 42.9%，much higher than that（4.6%）in the sorafenib group（P＜0.01）.Different degrees（18.6%vs.50.0%）of liver damageswere caused by the treatment to the sorafenib group and the FOLFOX4 group.However，the incidence in the FOLFOX4 group was higher（P＜0.01）.Conclusion There is no significant difference between the efficacies of sorafenib and FOLFOX4 in the treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Nevertheless，the safety of sorafenib is higher because FOLFOX4 hasmore adverse reactions.Therefore，the indications should be mastered strictly and the indicators such as arrest of bone marrow and liver damage should be monitored closely.

sorafenib；FOLFOX4；hepatic carcinoma；radiofrequency ablation；postoperation；relapse

R 735.7

A

1004-0188（2016）10-1179-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.10.031

2016-02-29）

430012武漢，解放軍161醫(yī)院消化內(nèi)科