犬牙周炎凝膠研究進(jìn)展

陳亞強(qiáng)

（重慶三峽職業(yè)學(xué)院 重慶 404155）

隨著犬貓等寵物飼養(yǎng)量的提高，大齡犬貓的比例也逐年上升，寵物老年病如白內(nèi)障、青光眼等臨床病例不斷增多，而口腔疾病容易被很多寵物主人所忽視，往往帶來不可小覷的危害[1]。在寵物口腔疾病中，牙周疾病最為多發(fā)，牙周疾病是指發(fā)生在牙齒支持組織，包括牙齦、牙周膜、齒槽骨和牙骨質(zhì)的慢性、非特異性、感染性的疾病，主要有牙周炎和齒齦炎，其中又以牙周炎多發(fā)，老齡犬發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響犬只健康[2]。隨著高分子材料的快速發(fā)展與應(yīng)用，局部緩釋藥物體系被廣泛應(yīng)用到防治牙周疾病當(dāng)中。1979 年，Goodson 首次報道了含四環(huán)素的空管纖維治療牙周病，牙周袋內(nèi)微生物被消滅，牙齦指數(shù)下降，由此開辟了牙周局部緩釋治療模式。目前治療牙周炎的緩釋凝膠多采用將有效成分如抗菌藥物、中草藥提取物等加入可凝物質(zhì)制成的凝膠[3]。

1 有效成分

1.1 抗菌藥物

目前常見的成分為四環(huán)素類抗生素和硝基咪唑類藥物。

1）四環(huán)素類藥物。四環(huán)素類藥物為廣譜抗生素，其可吸附于牙面，能有效抑制消滅牙周袋內(nèi)的細(xì)菌，還可抑制膠原酶活性，同時具有促進(jìn)牙周組織再生作用，被廣泛用于治療牙周炎[4]。主要使用的有四環(huán)素、米諾環(huán)素和強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）。

Renvert S 等[5]通過二甲胺四環(huán)素原位給藥系統(tǒng)治療牙周炎，取得良好效果，且治療可存反復(fù)性。勾淑文[6]使用碘甘油結(jié)合鹽酸米諾環(huán)素治療牙周炎，牙周相關(guān)指標(biāo)得到改善，表明具有良好的效果。周春霞[7]使用骨碎補(bǔ)聯(lián)合多西環(huán)素局部應(yīng)用治療慢性牙周炎，觀察組全部治愈，并且無復(fù)發(fā)，指標(biāo)全部優(yōu)于對照組。

目前上市的有2%米諾環(huán)素凝膠、四環(huán)素凝膠、鹽酸多西環(huán)素凝膠等。

2）硝基咪唑類藥物。硝基咪唑類藥物對牙周厭氧菌有較好的殺滅作用，主要使用的有甲硝唑、替硝唑和奧硝唑[8]。Addy[9]制成了甲硝唑高分子丙烯酸聚合物凝膠，體內(nèi)釋放試驗表明，凝膠48h 釋放率為達(dá)到90%，釋放可維持14d。覃宇悅等[10]制成的替硝唑溫敏緩釋凝膠，藥效可達(dá)14d。硝基咪唑類藥物往往通過與四環(huán)素類藥物聯(lián)用而達(dá)到更好療效，王道永等[11]通過米諾環(huán)素聯(lián)合奧硝唑治療牙周炎，聯(lián)合治療組的治療有效率為100%，顯著高于單獨治療組，聯(lián)合應(yīng)用較奧硝唑單獨治療效果更好，還可以改善牙周狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)。

1.2 天然藥物

謝美慧等[12]通過臨床觀察，發(fā)現(xiàn)用大黃、甘草等制成的凝膠對牙周炎致病菌都有較強(qiáng)抑制作用。劉瑾等[13]制成黃芩、骨碎補(bǔ)凝膠，對牙周炎有較好療效。王歡歡[14]使用紫景天黃酮凝膠對實驗性牙周炎大鼠進(jìn)行處理，結(jié)果表明紫景天黃酮凝膠可抑制大鼠牙周組織及血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-2 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 表達(dá)，能夠明顯減輕牙周炎癥。此外，蜂膠作為“天然抗生素”能有效控制菌斑，也有研究表明其具有防治牙周炎的作用[15]。

1.3 生長因子

牙周膜細(xì)胞是牙周組織再生的基礎(chǔ)，生長分化因子（GDF）、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等生長因子能刺激牙周組織，提高成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞活性，促進(jìn)骨細(xì)胞代謝，刺激牙骨質(zhì)新生，從而可以達(dá)到治療牙周炎的目的。李容林等[16]對發(fā)現(xiàn)殼聚糖-I 型膠原支架材料復(fù)合細(xì)胞因子可引導(dǎo)牙周組織再生膜，具有較好的應(yīng)用前景。Wu 等[17]研究進(jìn)一步表明牙周炎引起的牙槽骨缺失環(huán)境中，血管內(nèi)皮生長因子能夠通過調(diào)節(jié)牙周組織再生細(xì)胞的活性和功能，促進(jìn)牙周組織的再生。

1.4 無機(jī)材料

抗生素往往會導(dǎo)致牙周炎的細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，使用無機(jī)抗菌劑是一種可行方法。杜巖等[18]制備了納米載銀抗菌凝膠，將銀離子附著在卡波姆等緩釋材料上，使用時金屬離子逐步釋放，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，達(dá)到抗菌效果，研究表明其對常見牙周炎致病菌有抑制作用，效果與米諾環(huán)素凝膠類似。

2 凝膠基質(zhì)材料

牙周炎凝膠基質(zhì)不僅要能作為藥物載體攜帶有效藥物、提供緩釋性能和賦形作用，還應(yīng)有良好的生物相容性及低毒等特性，其對凝膠劑的質(zhì)量有至關(guān)重要的作用。凝膠基質(zhì)材料可以分為水性和油性兩種，其中多以水性基質(zhì)材料最為常用。

2.1 水性基質(zhì)材料

水性凝膠基質(zhì)一般由水、甘油、纖維素衍生物、殼聚糖、卡波姆、泊洛沙姆、明膠等構(gòu)成?？ú肥潜┧崤c丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，具有引濕性強(qiáng)的特點，泊洛沙姆是由聚氧乙烯與聚氧丙烯組成的非離子型三嵌段共聚物。Bruschi 等[19]制備出泊洛沙姆、卡波姆、蜂膠提取物組成的凝膠緩釋系統(tǒng)，具有良好的溫敏、緩釋功能，具有一定的臨床價值。Ganesh P.Swain 等[20]利用泊洛沙姆407，制備了鹽酸莫西沙星原位凝膠，具有治療牙周炎的作用。纖維素衍生物可在水中溶脹或溶解，主要為羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉。糜麗等[21]采用低分子量的聚乙二醇對聚乳酸進(jìn)行改性，制成的凝膠具有促進(jìn)成骨細(xì)胞生長的作用。殼聚糖是屬陽離子聚合物，在水中可形成凝膠包裹藥物，可減輕對黏膜的刺激，促進(jìn)機(jī)體生長，使用殼聚糖制作溫敏型水凝膠，將其作為局部藥物載體用于抗炎和牙周組織再生取得較好效果。

2.2 油性基質(zhì)材料

多為液體石蠟、聚氧乙烯、脂肪油等制成。楊國龍等[22]利用蜂蠟作為基油制備了凝膠，作為可塑性脂肪替代了部分食品。

2.3 水凝膠劑的制備

水性凝膠劑的制備主要是將水溶性藥物先溶于部分水或甘油，可采用加熱的方式促進(jìn)快速溶解。然后按照纖維素衍生物、殼聚糖、卡波姆、泊洛沙姆、明膠等具有凝結(jié)型的原料配制水性凝膠基質(zhì)，后將藥物溶液與基質(zhì)混合即可。

3 小結(jié)與展望

犬牙周炎是寵物犬飼養(yǎng)的常見疾病，5 歲齡以上的犬類發(fā)病率可高達(dá)86%[23]。如果發(fā)現(xiàn)犬只出現(xiàn)進(jìn)食變少、流涎、口臭時，應(yīng)考慮口腔疾病，如果出現(xiàn)牙齒松動、牙組織及周圍化膿、齒齦萎縮等癥狀時，應(yīng)考慮牙周疾病，均需要及時到醫(yī)院就診，若出現(xiàn)癥狀未及時采取有效治療，還可能隨著病情發(fā)展而引發(fā)菌血癥、心肌炎等，對犬只生命造成威脅。所以，犬只口腔問題需要引起寵物主人的日常關(guān)注。

犬牙周炎的病原是牙周致病菌，主要有牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、具核梭桿菌和放線伴放線桿菌等[24]。由于目前治療牙周炎的凝膠還多采用添加抗菌藥物，長期使用容易造成細(xì)菌耐藥性，而中藥抗菌有效成分的添加雖然有效果，但仍存在中藥有效成分提取和濃縮的問題，臨床上有必要開發(fā)新型抗菌制劑和治療方法，其必然也會隨著目前畜牧業(yè)替抗浪潮下取得突破。隨著健康養(yǎng)犬意識的提高，犬牙周炎凝膠也會不斷向更安全、長效、無副作用、使用便捷的方向發(fā)展。