亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)CT引導(dǎo)下穿刺活檢的研究進(jìn)展

戈琛彥，關(guān)利君

（1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

（2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入科 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

近年來，隨著低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）和高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）成為胸部檢查的常規(guī)方式，肺結(jié)節(jié)的檢出率逐年增高[1]。肺結(jié)節(jié)根據(jù)影像學(xué)中表現(xiàn)不同分為實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule，SN）和亞實(shí)性結(jié)節(jié)（subsolid nodule，SSN），SSN是肺腺癌的早期表現(xiàn)之一。除了早期腺癌外，急慢性炎癥、纖維化、出血等都能在胸部CT中表現(xiàn)為SSN。因此SSN的定性診斷需要穿刺活檢或外科切除術(shù)后病理診斷。隨著引導(dǎo)設(shè)備、器械以及技術(shù)的革新，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢在肺內(nèi)病灶具有病理診斷率高和并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，目前是診斷SSN的重要手段之一。

1 亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)研究進(jìn)展

SSN是一類特殊的肺結(jié)節(jié)，在CT肺窗表現(xiàn)為圓形或類圓形的高密度影，不掩蓋其內(nèi)的血管和支氣管走行，其包括了不含有實(shí)性成分的純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure groundglass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed groundglass nodule，mGGN）。美國肺癌篩查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)9%的肺癌曾表現(xiàn)為SSN[2]。有研究表明SSN較SN惡性程度更高，兩者惡性概率分別為63%和17%[3]。SSN與早期肺腺癌的關(guān)系十分密切，所以在影像診斷中地位日益重要而被更多人所關(guān)注。2011年國際肺癌研究協(xié)會聯(lián)合擬定了肺腺癌診療指南，將原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微 浸 潤 腺 癌（microinvasive lung adenocarcinoma，MIA）等概念引入[4]。提出了肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、AIS到浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）有著連續(xù)的形態(tài)學(xué)變化，形成了AAH-AIS-MISIAC的經(jīng)典發(fā)展模型[5-6]。另外將AAH與AIS定義為浸潤前病變，MIA與IAC定義為浸潤性病變。有研究證實(shí)，SSN中實(shí)性成分在病理切片中所對應(yīng)的是腫瘤和浸潤性部分，另外AIS、MIA 5年生存率為100%[7]，IAC 5 年生存率僅有74.6%且復(fù)發(fā)率較高；部分也存在淋巴轉(zhuǎn)移，但與其他類型腺癌相比較預(yù)后良好。2021年WHO將AAH和AIS重新定義[8]為腺體前驅(qū)病變，這也進(jìn)一步證明了此類腺癌在發(fā)展為MIA前的偏良性的生物學(xué)特征。早期肺腺癌所表現(xiàn)出的SSN其治療策略是矛盾的。原因在于這一特殊的腺癌“惰性”生物學(xué)特征，選擇合適的治療時(shí)機(jī)是令人困惑的。對于進(jìn)展為MIA之前的SSN過早的手術(shù)并不能提高患者生存時(shí)間[9-10]，尤其對于肺功能差的患者極早期手術(shù)后對于正常肺組織的損傷是他們所不能接受的。而在其發(fā)展為MIA的時(shí)候手術(shù)切除才是第一選擇。我國的共識推薦pGGN在≥5 mm開始監(jiān)測，mGGN在≥8 mm開始監(jiān)測[11]，pGGN大小≥11.4 mm，CT值≥-522 HU且出現(xiàn)胸膜凹陷征時(shí)可疑浸潤性表現(xiàn)，建議停止隨訪臨床干預(yù)[12-13]，而對于mGGN在監(jiān)測期間出現(xiàn)實(shí)性成分的增加時(shí)就建議積極干預(yù)。另外，pGGN很大可能幾年內(nèi)在CT上無進(jìn)展。SSN較為特殊的就是其并不完全符合惡性腫瘤細(xì)胞因指數(shù)增殖而導(dǎo)致的體積也呈指數(shù)倍增。主要可能與這類表現(xiàn)為SSN的肺腺癌腫瘤細(xì)胞生長在肺泡壁里，是一種貼壁生長（lepidic growth）的方式[4]，也正是基于這一點(diǎn)我們可以很好地解釋：在非浸潤性病變或者浸潤前病變的體積倍增時(shí)間是長于浸潤性病變。而在另外研究中也發(fā)現(xiàn)較小結(jié)節(jié)比大結(jié)節(jié)生長是更快的，這可能與其突破肺泡壁后腫瘤微環(huán)境的改變存在關(guān)系。SSN成為惡性腫瘤受眾多基因的突變調(diào)控，其中約有64%～74%的可見EGFR突變；約有3%～4%的切除的SSN也有KRAS、ALK和HER2等基因突變[14]。而在蛋白合成方面也是相當(dāng)復(fù)雜的過程，其中就有CDC20這個(gè)重要細(xì)胞周期蛋白參與[15]，CDC20的異常表達(dá)可導(dǎo)致錯(cuò)誤的有絲分裂，并在KEGG通路中富集的蛋白酶體、同源重組、剪接體、細(xì)胞周期等起作用[16]。目前高分辨CT在診斷SSN方面作用有限，多用來監(jiān)測和引導(dǎo)穿刺活檢。根據(jù)美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）發(fā)表的第二版肺部影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Lung-RADS）[17]對SSN進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，Robbins H A r等[18]發(fā)現(xiàn)通過高分辨CT隨訪被歸類為2類或者3類的SSN的惡性風(fēng)險(xiǎn)被高估約7倍。同時(shí)計(jì)算機(jī)輔助檢測與診斷（computeraided diagnosis，CAD）對于肺結(jié)節(jié)診斷也是熱門話題，F(xiàn)irmino等[19]研究發(fā)現(xiàn)對于SN，CAD診斷接近90%的準(zhǔn)確性[20]，但對于SSN的檢出以及鑒別診斷并不是理想的，-300 HU的閾值擁有90%靈敏度和88%的特異度，并不能準(zhǔn)確診斷大多數(shù)SSN。目前的另一研究熱點(diǎn)就是影像組學(xué)，邢倩等[21]利用影像組學(xué)與CAD的結(jié)合可以將SSN與SN區(qū)分開；而吳曉璐等[22]進(jìn)一步利用此類技術(shù)預(yù)測了SSN的侵襲性，雖然模型預(yù)測效能良好，但所入組浸潤性腺癌患者占大部分，存在一定偏倚，可能不利于模型推廣使用。因此使用一種科學(xué)方法對SSN進(jìn)行管理十分重要，隨著技術(shù)的革新，CT引導(dǎo)下穿刺活檢安全性和診斷效能都不錯(cuò)，目前成為定性診斷SSN的重要手段之一。

2 CT引導(dǎo)下亞實(shí)性結(jié)節(jié)穿刺活檢

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)由Haaga在1976首次報(bào)道后，到2011年國際肺癌研究協(xié)會首次提出AIS、MIA等概念并推薦在SSN的診斷中使用小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷。另外對于形態(tài)特別可疑的結(jié)節(jié)，如實(shí)性成分增加，或＞8 mm的實(shí)性成分，2017年Fleischner協(xié)會[23]也建議行PET/CT、活檢或切除（證據(jù)等級：1B級）。但在2021年Elicker等[24]認(rèn)為SSN穿刺活檢最大的缺點(diǎn)就是陰性預(yù)測值較高，尤其對于高度惡性的結(jié)節(jié)陰性病理結(jié)果不能完全排除惡性腫瘤的可能。SSN活檢后病理無法精確診斷率為36%。所以推薦對于高危的SSN采取胸腔鏡行楔形切除。但這數(shù)據(jù)中有一部分患者并未行手術(shù)取得病理無法計(jì)算出實(shí)際的陰性預(yù)測值。而在另一項(xiàng)研究中，Yamagami等[25]報(bào)告了對于pGGN和mGGN精確診斷率分別為73.4%和96.8%。這一研究中也發(fā)現(xiàn)靶向穿刺實(shí)性成分可以獲得更高的精確診斷經(jīng)驗(yàn)。文頌等[26]對＜2 cm的結(jié)節(jié)進(jìn)行18G粗針切割和20G細(xì)針抽吸穿刺活檢對比發(fā)現(xiàn)18G粗針組腫瘤特異性檢出率和腫瘤確診率高于20G細(xì)針組，分別為74.2%、70.9%和50.0%、38.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而對于氣胸、肺出血等并發(fā)癥兩組數(shù)據(jù)相仿。另外Song等[27]發(fā)現(xiàn)切割針比細(xì)針取材后基因檢測率分別為91%和72%，差異顯著（P＜0.01）。張微等[28]對比了半自動(dòng)與全自動(dòng)活檢針對肺占位病變的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)兩種對于診斷的準(zhǔn)確率、特異度及靈敏度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對于＜3 cm的肺占位性病變更推薦使用半自動(dòng)活檢針，因其氣胸和肺出血的風(fēng)險(xiǎn)更小。另外半自動(dòng)活檢針可以在未激發(fā)時(shí)通過掃描CT確定位置，SSN穿刺時(shí)可以精確取材到病灶與周圍組織，對后期病理醫(yī)生區(qū)分浸潤前病變和浸潤性病變起到一定作用。對于SSN穿刺活檢最常見的并發(fā)癥就是氣胸，Rothman等[29]對254 名穿刺活檢的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前的肺功能是氣胸發(fā)生的主要因素，對于肺功能較差患者，術(shù)前進(jìn)行肺功能訓(xùn)練可以明顯降低氣胸發(fā)生率。另外，Cakir等[30]回顧性分析了309例小結(jié)節(jié)患者活檢后氣胸的發(fā)生率為18.1%（59/309），發(fā)現(xiàn)氣胸與穿刺胸膜的次數(shù)呈正相關(guān)。同時(shí)在多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)病變深度和總手術(shù)時(shí)間是肺實(shí)質(zhì)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但發(fā)生嚴(yán)重咯血的發(fā)生率其實(shí)并不高。Li等[31]人對42例＜10 mm的SSN完成活檢后，咯血僅為4.76%（2/42）。多項(xiàng)證明了SSN穿刺活檢在CT引導(dǎo)下是安全可靠的，活檢組織的病理診斷精確率也有良好表現(xiàn)，在如今臨床實(shí)踐中成為SSN診斷不可或缺的手段。

3 總結(jié)與展望

亞實(shí)性結(jié)節(jié)作為一種影像學(xué)征象，我們對其病理轉(zhuǎn)歸變化更進(jìn)一步的研究，才能為早期診斷提供足夠理論支持。而CT引導(dǎo)下穿刺活檢技術(shù)在肺部病變的診斷、鑒別診斷及在介入治療方面已經(jīng)不可或缺。但亞實(shí)性結(jié)節(jié)穿刺活檢還有一定的局限性，有創(chuàng)操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)使患者具有一定抵觸心理，目前該技術(shù)聯(lián)合微波消融后可以有效降低肺出血風(fēng)險(xiǎn)，但費(fèi)用較高，將其常規(guī)廣泛應(yīng)用于臨床還言之過早。對于電磁導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)穿刺活檢在亞實(shí)性結(jié)節(jié)診斷方面的探索也是潛力巨大。