炎癥因子在IgA腎病中的研究進展*

白雅雯，麻春杰

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學中醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

IgA 腎?。↖gA nephropathy）是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，占我國原發(fā)性腎小球疾病的首位（40%～50%）[1]，呈慢性進行性發(fā)展，約30%～40%的患者會在確診后20～30年內(nèi)進展至終末期腎?。╡nd stage renal disease,ESRD）[2]。目前，IgA 腎病的發(fā)病機制尚不明確，但現(xiàn)有證據(jù)表明免疫和炎癥機制在IgA 腎病發(fā)病中起重要作用[3]。IgA 腎病的病理診斷特征是以IgA 為主的免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū)。免疫復合物激活系膜細胞，過度釋放炎癥因子、趨化因子和補體等[4]，造成局部腎小球損傷，出現(xiàn)血尿、蛋白尿。近年來，炎癥因子在IgA腎病發(fā)生發(fā)展中的作用引起研究人員的廣泛關注。炎癥因子是一類由機體免疫細胞和某些非免疫細胞合成分泌的具有廣泛生物活性的小分子多肽或糖蛋白，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌形式與相應受體結(jié)合，在介導和調(diào)節(jié)免疫應答及炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用。炎癥因子相互作用可引起炎癥級聯(lián)反應，導致腎小球基膜增厚、炎癥細胞募集、新月體形成，并可損傷腎小管上皮細胞，導致腎小管間質(zhì)纖維化。同時，炎癥因子也通過全身的免疫炎癥反應參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。IgA腎病與異常黏膜免疫反應及慢性炎癥密切相關，外源性病原體誘導異常黏膜免疫應答，釋放大量炎癥因子進入循環(huán)，導致全身炎癥負荷加重，并通過免疫炎癥反應損傷腎組織。因此，本文系統(tǒng)地綜述炎癥因子在IgA 腎病發(fā)病中的作用及其機制，以期為IgA 腎病的早期干預和延緩疾病進展尋找新的無創(chuàng)檢測指標和治療靶點提供思路。

1 白細胞介素

白細胞介素（Interleukin,IL）是一類細胞因子超家族，能夠介導白細胞之間及與其他細胞之間的相互作用。IL 可由體內(nèi)絕大多數(shù)細胞合成分泌，主要通過旁分泌途徑作用于靶細胞，在調(diào)節(jié)細胞生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應起重要作用。目前已有多種被鑒定的IL，IL 之間許多作用有重疊，具有相互誘導、交叉調(diào)節(jié)、協(xié)同或拮抗等特點。IL 可根據(jù)作用不同分為促炎和抗炎因子，與IgA 腎病相關的促炎因子主要有IL-6、IL-5、IL-17、IL-33，抗炎因子有IL-7，而IL-4/IL-13 在IgA 腎病中究竟發(fā)揮促炎或抗炎作用尚存在爭議。

1.1 IL-4/IL-13

IL-4 與IL-13 是活化的Th2 細胞所分泌的多效性細胞因子，二者具有25%的同源性，在功能上有許多相似之處，可以增強B 細胞的抗原提呈作用，使B 細胞、T 細胞和抗原提呈細胞之間的相互作用增加，進而促進體液免疫應答[5]。一項研究采用IL-4 刺激IgA 腎病患者和對照組的永生化IgA1 漿細胞，發(fā)現(xiàn)IL-4 通過降低核心1β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（core 1β1,3-galactosyltransferase,C1GALT1）和β半乳糖苷α -2，6- 唾液酸轉(zhuǎn)移酶1（α -2,6 Sialyltransferase,ST6GAL1）的表達，導致IgA1 鉸鏈區(qū)O-半乳糖基化降低，顯著增加IgA1 的半乳糖基化缺陷[6]，使致病性IgA1 水平升高。但另一方面，有研究表明IL-4/IL-13 對腎小球系膜細胞具有保護作用，IL-4 可以抑制IL-1α 刺激系膜細胞產(chǎn)生的I型和Ⅳ型膠原合成[7]。IL-4 成劑量依賴性地抑制系膜細胞的增殖，并可抑制由IL-1 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）刺激系膜細胞產(chǎn)生前列腺素[8]。IL-13 可以抑制LPS 刺激系膜細胞分泌TNF-α，也可抑制TNF-α 誘導系膜細胞表達跨膜糖蛋白（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）[9]。綜上所述，IL-4/IL-13 在全身和局部腎組織中具有加速IgA 腎病進展和保護腎臟的不同作用，因此，其確切的作用機制還需要進一步的體內(nèi)體外實驗證實。

1.2 IL-5

IL-5 亦是Th2 細胞所分泌的一種促炎因子。目前大多數(shù)學者認為IgA 腎病存在Th1/Th2 細胞亞群平衡向Th2 偏倚，是以Th2 優(yōu)勢應答反應的免疫相關疾病，而Th2 所分泌的細胞因子主要包括IL-5。IL-5 是一種促炎因子，在機體的炎癥反應中具有信息傳遞功能，并能促進B 細胞分化及增殖，故可增加血清IgA 水平[10]。研究[11]表明，IL-5 參與誘導扁桃體和腸道淋巴組織中異常低半乳糖基化IgA1（galactosylated IgA1 immunoglobulin,Gd-IgA1）的產(chǎn)生。IL-5 與IgA 腎病發(fā)病機制的研究報道較少，有待進一步研究。

1.3 IL-6

目前，較多研究證實IL-6 參與IgA 腎病的發(fā)病機制，并與疾病進展密切相關。IL-6 是一種多效性細胞因子，最初被認為是一種與微生物免疫反應相關的促炎因子，后來證實IL-6 參與血管生成、骨骼穩(wěn)態(tài)、葡萄糖耐量以及腸道、腎臟的組織再生。IL-6 參與許多疾病，如類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、2 型糖尿病、腎病等[12]。IL-6 主要由單核細胞、巨噬細胞分泌，是B 細胞、T 細胞活化的輔助因子，通過內(nèi)分泌和旁分泌途徑發(fā)揮作用。IL-6 可以通過促進Gd-IgA1的形成參與IgA 腎病發(fā)病[13]。體外實驗表明，用IL-6 刺激EBV 病毒轉(zhuǎn)化的永生化B 細胞導致Gd-IgA1 水平增加[14]。IgA 腎病肉眼血尿常與上呼吸道或胃腸道感染相關，其機制可能與局部感染導致單核細胞、巨噬細胞等生成IL-6 增多，刺激B 細胞產(chǎn)生過多Gd-IgA1 有關。此外，在細菌感染期間，病原體相關分子模式（pathogen associated molecular pattern,PAMP）激活Toll 樣受體9（toll-like receptor 9,TLR9）- 髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88,MyD88）信號通路，顯著增加IL-6 的合成。除了直接的IL-6 刺激外，B 細胞中TLR9 的激活也增加了增殖誘導配體（a proliferation inducing ligand,APRIL）的合成，APRIL 可獨立并與IL-6 協(xié)同增加Gd-IgA1 的產(chǎn)生[15]。IL-6 是系膜細胞的強激活劑，可作為系膜細胞的自分泌生長因子，促使系膜細胞活化與增殖，并釋放促炎和促纖維化介質(zhì)，該過程參與的信號通路有MAPK/ERK 和PI3K/Akt[16]。IL-6 也與IgA 腎病病情嚴重程度相關。研究表明，IgA 腎病患者血清IL-6 水平升高，且與血清Gd-IgA1 水平呈正相關[17]。IgA 腎病患者尿液IL-6 水平與局灶性腎小球硬化程度、間質(zhì)纖維化病變面積和蛋白尿之間相關[18]。因此，血清和尿液IL-6 水平對于本病病情進展具有很好的預測價值，將來有希望成為無創(chuàng)性檢測指標。

1.4 IL-7

IL-7 屬于IL-2 細胞因子家族，在T 細胞增殖和分化中發(fā)揮著關鍵作用[19]。有研究[20]表明，與健康受試者相比，IgA 腎病患者血清IL-7 水平明顯降低，且低水平血清IL-7 與腎臟不良預后有關，因此，IL-7 是一種保護性細胞因子。嚴重的腎損傷引發(fā)更強的免疫反應，從而誘導更高水平的血清IL-7，IL-7 可保護腎臟、逆轉(zhuǎn)腎臟損傷。其潛在機制可能是IL-7 在腎小管上皮細胞中高表達，IL-7激活mTOR 信號通路抑制腎小管上皮自噬，從而減輕TGF-β1誘導的腎近端小管上皮細胞纖維化[20]。因此，IL-7 可作為治療和預防腎臟纖維化的潛在靶點。

1.5 IL-17

IL-17 是由Th17 分泌的細胞因子，Th17 細胞在包括類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、IgA 腎病等多種自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已有研究顯示，Th17 及其主要效應因子IL-17 可通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor kappa-B,NF-κB）信號通路參與并加劇免疫炎癥反應，導致腎小球內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞損傷，腎功能惡化[21]。IL-17 還可以刺激IgA 腎病患者外周血單核細胞釋放大量促炎細胞因子，如IL-1β、TNF-α，并與IgA 腎病腎損傷進展有關[22]。一項體外實驗[23]表明，IL-17 可以刺激B 細胞系DAKIKI 中的細胞增殖，并以劑量依賴和時間依賴的方式誘導IgA1 異常糖基化，IL-17 誘導Gd-IgA1 的分子機制與LPS相似，均通過抑制C1GALT1 和其分子伴侶Cosmc 的表達，導致Gd-IgA1 的水平顯著增加。以上說明IL-17 參與IgA 腎病發(fā)病機制中的多個環(huán)節(jié)。

1.6 IL-33

IL-33 是IL-1 細胞因子家族的成員，廣泛表達于上皮屏障組織和內(nèi)皮細胞中，是天然免疫中先天性淋巴細胞2（innate lymphoid cells 2,ILC2）的激活劑。ILC2 是一種新證實的先天性細胞亞群，類似淋巴細胞，但缺乏T 細胞受體[24]。ILC2 主要分泌Th2 樣細胞因子，包括IL-4、IL-5 和IL-13。ILC2主要存在于組織中，包括大多數(shù)產(chǎn)生IgA 的B 細胞所在的腸道。動物實驗表明，IL-33 通過增加腎臟和腸道中的ILC2 的數(shù)量加重IgA 腎病小鼠腎損傷，而單獨干預IL-33 或ILC2 并不會出現(xiàn)上述結(jié)果[25]。因此，IL-33 和ILC2 在IgA 腎病的發(fā)病機制中具有潛在作用，需要進一步的研究。

2 TNF-α

TNF-α 是腫瘤壞死因子超家族的重要成員，在細胞增殖、凋亡、分化、炎癥誘導和免疫反應調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，是細胞因子網(wǎng)絡中重要的炎癥因子，可由腎臟系膜細胞和足細胞分泌[26]。IgA 腎病患者血清和尿液中的TNF-α 水平與尿蛋白呈正相關，與估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate,eGFR）呈負相關。系膜細胞分泌TNF-α 能促進足細胞TNF 受體（TNF receptor,TNFR）1 和2 的表達，刺激足細胞自分泌TNF-α，并誘導足細胞凋亡[27]。其機制與死亡受體TNF/TNFR1/caspase-8/caspase-3通路有關，該通路參與了IgA 腎病腎小球的早期病理變化[28]。因此，炎癥因子TNF-α 在系膜細胞-足細胞串擾中發(fā)揮一定作用。

3 NF-κB

NF-κB 主要參與炎癥、免疫、細胞凋亡、細胞增殖和分化的目標基因的轉(zhuǎn)錄。既往研究表明，NF-kB在蛋白尿性腎病中起重要作用，如IgA 腎病、微小病變腎病、特發(fā)性膜性腎病、糖尿病腎病等[29]。經(jīng)典的NF-κB 信號通路激活途徑由上游的IKK 復合物IKKβ 在炎癥刺激下被磷酸化，進而導致下游的IκB 蛋白p-IκBα，并且被進一步泛素化及降解，NF-κB p65 等亞基形成的復合體就可以進入細胞核，激活相關基因的表達[30]。NF-κB 激活可促進腎小球系膜細胞增殖和間質(zhì)纖維化。研究表明，腎小管區(qū)NF-κB 的高表達與疾病嚴重程度呈正相關[29]。

4 干擾素-γ

干擾素-γ（interferon-γ,IFN-γ）為Th1 細胞分泌的典型細胞因子，與其同族的細胞因子還包括INF-α/β 等，三者在生物活性方面具有相似之處，但INF-γ 在調(diào)節(jié)免疫應答及抗增殖活性方面強于INF-α/β，而抗病毒活性方面弱于INF-α/β[31]。IFN-γ 主要由活化的T 細胞和NK 細胞產(chǎn)生，能激活內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、單核細胞，刺激巨噬細胞釋放TNF-α 等促炎介質(zhì)，過度產(chǎn)生可導致炎癥反應失衡，加重組織炎癥損傷程度。研究表明，INF-γ 通過激活JAK/STAT1 信號通路促使腎小球系膜細胞增殖[32]。

5 炎癥趨化因子

炎癥趨化因子在特定微環(huán)境中產(chǎn)生，是一類能介導免疫細胞定向遷移的小分子分泌蛋白，參與淋巴組織的形成和慢性腎臟炎癥[33]。在促炎刺激下（如IL-1、TNF-α、LPS 或病毒等），炎癥趨化因子積極參與炎癥反應，吸引免疫細胞到達腎組織。大量研究表明，趨化因子和趨化因子受體與IgA 腎病的發(fā)生和發(fā)展有關。例如：趨化因子C-X3-C-基元配體1（chemokine C-X3-C-ligand 1,CX3CL1）/趨化因子C-X3-C-基元受體1（chemokine C-X3-Creceptor 1,CX3CR1），趨化因子配體2（C-C chemokine ligand 2,CCL2）/趨化因子受體2（C-C chemokine receptor 2,CCR2），CCL20/CCR6。

5.1 CX3CL1/CX3CR1

CX3CL1（又稱fractalkine）可由多種細胞產(chǎn)生，如：單核細胞、吞噬細胞和T 細胞等。研究表明，在炎癥狀態(tài)下，腎臟內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞、系膜細胞、基質(zhì)細胞、足細胞廣泛表達CX3CL1，具有誘導白細胞定向趨化到腎臟的作用[34]。CX3CL1 與其G 蛋白偶聯(lián)受體CX3CR1 結(jié)合，促進炎癥細胞趨化和黏附。研究[35]發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病患者血清CX3CL1 水平升高，且CX3CL1 水平與腎功能呈負相關。其機制是炎癥因子（INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-10、IL-6）激活CX3CL1/CX3CR1 軸，通過腎臟中的 ROS/MAPKS、 Raf/MEK1/2-ERK1/2-Akt/PI3K 和NF-kB 信號通路激活炎癥細胞，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應[36]。

5.2 CCL2/CCR2

CCL2 屬于趨化因子超家族CC 亞家族，又稱單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）。CCL2 是可溶性堿性蛋白質(zhì)，可由單核細胞、內(nèi)皮細胞、系膜細胞、上皮細胞等多種類型細胞產(chǎn)生。CCL2 與CCR2 結(jié)合，激活NF-κB 通路，從而促進炎癥因子IL-6 的分泌，并誘導系膜細胞增殖和基質(zhì)沉積[33]。CCL2 作為單核巨噬細胞的趨化因子，同時還可以促進單核巨噬細胞對黏附分子配體CD11/CD18 的表達，使單核巨噬細胞在腎臟炎癥組織的黏附性、浸潤性增加，使細胞外基質(zhì)聚集于腎小球和腎小管，壓迫毛細血管網(wǎng)，引發(fā)腎小球炎癥和硬化以及腎間質(zhì)纖維化。研究證實，尿CCL2 是一種特異性的IgA 腎病患者終末期腎病的預后標志物，因此，尿CCL2 可作為反映IgA 腎病活動性腎損傷和腎功能惡化的無創(chuàng)性的生物標志物[37-38]。

5.3 CCL20/CCR6

CCL20 及其唯一已知的受體CCR6 在包括腫瘤、類風濕性關節(jié)炎和腎臟炎癥的發(fā)病和進展中發(fā)揮作用[39-40]。研究表明，由Gd-IgA1 孵育的系膜細胞產(chǎn)生CCL20，CCL20 吸引CCR6+Th17 細胞，刺激Th17 分泌促炎和炎癥因子，從而誘導一系列炎癥反應。免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病患者腎組織中存在CCR6+Th17 細胞，而在正常腎組織中未發(fā)現(xiàn)。CCL20/CCR6 參與IgA 腎病的發(fā)病，其機制可能與CD71-PI3K/AKT/ERK 通路激活有關[41]。

綜上所述，炎癥因子在IgA 腎病的發(fā)生發(fā)展或病理活動中起重要作用，炎癥因子對IgA 腎病的影響是多靶點、多途徑的，是相互協(xié)調(diào)，相互交叉的。腎臟固有細胞可以分泌某些炎癥因子，且這些炎癥因子還可介導系膜細胞-足細胞-腎小管上皮細胞之間的通信，使腎臟固有細胞間病變相互影響，造成腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。因此，抑制炎癥因子或許可以成為治療IgA 腎病的新靶點，然而，炎癥本身是一種正常的適應性反應，單純抑制炎癥可能對人體有害。因此，后續(xù)的研究應該著眼于促炎與抑炎因子的平衡以及各種炎癥因子在IgA 腎病中的相互作用網(wǎng)絡，為將來的臨床應用提供依據(jù)。