腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品及其相關(guān)營養(yǎng)研究進(jìn)展

陳 瑤 袁松梅 曹 平 劉學(xué)聰 李 威

(1. 澳優(yōu)乳業(yè)〔中國〕有限公司，湖南 長沙 410200；2. 澳優(yōu)食品與營養(yǎng)研究院，湖南 長沙 410200)

2016年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)高于往年，癌癥新發(fā)病例達(dá)406.4萬例，死亡達(dá)241.35萬例，預(yù)計(jì)未來10年還會持續(xù)增加[1]。營養(yǎng)不良是腫瘤患者的常見死因之一。據(jù)調(diào)查[2]，腫瘤患者的營養(yǎng)支持率普遍偏低，69%的患者未獲得任何營養(yǎng)支持，中度和重度營養(yǎng)不良患者的比例達(dá)到了58%。

腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品(腫瘤特醫(yī)食品)，是專為腫瘤患者群體設(shè)計(jì)，可作為單一營養(yǎng)來源、能夠滿足腫瘤患者營養(yǎng)需求，且適合腫瘤患者代謝特點(diǎn)的特殊醫(yī)學(xué)用途食品[3]。腫瘤特醫(yī)食品能夠?yàn)闋I養(yǎng)不良及處于營養(yǎng)風(fēng)險的腫瘤患者提供精準(zhǔn)的營養(yǎng)支持，對于提升治療效果、加速患者康復(fù)、延長患者生存期有著至關(guān)重要的作用。

在人口老齡化進(jìn)程加快、下游需求不斷擴(kuò)大等因素驅(qū)動下，未來幾年腫瘤特醫(yī)食品的市場規(guī)模將持續(xù)增長。研究擬對腫瘤特醫(yī)食品的開發(fā)及相關(guān)營養(yǎng)分析進(jìn)行綜述，以期為腫瘤患者的營養(yǎng)支持提供新的方向，并為腫瘤特醫(yī)食品的開發(fā)提供依據(jù)。

1 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品

1.1 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品政策法規(guī)背景

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品(特醫(yī)食品)是一種為疾病或特殊醫(yī)學(xué)狀況人群專門加工配制而成的一類配方食品[3]。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品在國外已有較長的使用歷史，許多國家都針對性地制定了特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)。美國在1988年提出了醫(yī)用食品的定義，歐盟在1989年將特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品列入了特殊膳食類別管理[4]。

中國特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品發(fā)展較晚，2016年發(fā)布的《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》，規(guī)定特醫(yī)食品須通過注冊審核后方可上市銷售，并明確了注冊程序和技術(shù)要求。隨后配套標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)發(fā)布，包括GB 25596—2010《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品通則》、GB 29922—2013《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》、GB 29923—2013《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范》等，自此標(biāo)志著中國特醫(yī)食品市場正式走上規(guī)范化發(fā)展之路。

通過對比國內(nèi)外的特醫(yī)法規(guī)政策(表1)，可以發(fā)現(xiàn)中國特醫(yī)食品監(jiān)管強(qiáng)調(diào)事前事后全鏈條覆蓋，在市場準(zhǔn)入、監(jiān)管范圍方面相對于其他國家更為嚴(yán)格，有利于特醫(yī)食品的規(guī)范管理。但嚴(yán)監(jiān)管模式下勢必會提高企業(yè)的準(zhǔn)入門檻，新產(chǎn)品準(zhǔn)入速度會相對較慢，迫使中國特醫(yī)食品行業(yè)在基礎(chǔ)研發(fā)、臨床研究、生產(chǎn)、檢測等方面加快升級[7]。

表1 國內(nèi)外特醫(yī)法規(guī)政策對比[5-6]

1.2 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品獲批進(jìn)展

根據(jù)國家市場監(jiān)督管理總局食品評估中心網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)(表2)，截至2022年12月21日，共計(jì)94個產(chǎn)品確認(rèn)獲批，其中包括41款嬰兒特醫(yī)食品、23款全營養(yǎng)配方食品、29款非全營養(yǎng)配方食品。國產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的獲批數(shù)量高于國外。特定全營養(yǎng)配方食品由于涉及臨床試驗(yàn)獲批進(jìn)展緩慢。

表2 中國特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品獲批數(shù)量統(tǒng)計(jì)

2 腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品

2.1 腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的發(fā)展現(xiàn)狀

在國外，腫瘤特醫(yī)食品已被使用多年且臨床效果良好。根據(jù)臨床研究[8-9]報(bào)道，國外腫瘤特醫(yī)食品常用的有Oral Impact、Supportan、Nutrison Liquid等，其應(yīng)用于腫瘤患者營養(yǎng)治療可顯著降低體內(nèi)炎癥因子水平、有效改善患者的營養(yǎng)狀況、減少并發(fā)癥的發(fā)生。

中國腫瘤特醫(yī)食品多年來處于空白，直至特醫(yī)注冊制實(shí)施的第6年即2022年7月，才有首個專為腫瘤患者研發(fā)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品(商品名稱“速熠素”)獲批。長期以來，腫瘤患者的臨床營養(yǎng)支持以藥字號腸內(nèi)營養(yǎng)制劑、普通全營養(yǎng)特醫(yī)配方為主，臨床上常用的產(chǎn)品如安素、瑞素、瑞能、瑞代、能全力等[10-11]。但與專業(yè)的腫瘤特醫(yī)食品產(chǎn)品相比，這些產(chǎn)品通常能量密度偏低，且缺乏免疫營養(yǎng)素，不能完全滿足腫瘤病人的營養(yǎng)需求。此外，由于瘤種、病程及代謝特點(diǎn)等不同，腫瘤臨床針對特醫(yī)食品的需求也是多種多樣。目前已有多家企業(yè)參與到了腫瘤特醫(yī)食品的研發(fā)中，相信未來市場上會涌現(xiàn)出更多專業(yè)的腫瘤特醫(yī)食品。

2.2 腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的開發(fā)

腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的開發(fā)建議重點(diǎn)考慮以下方面。① 確定目標(biāo)群體的營養(yǎng)需求。腫瘤特醫(yī)食品的配方設(shè)計(jì)應(yīng)以腫瘤營養(yǎng)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果為依據(jù)，可參考國際上公認(rèn)的營養(yǎng)指南，以保證產(chǎn)品能量密度、三大營養(yǎng)素供能比以及維生素礦物質(zhì)的設(shè)計(jì)值在科學(xué)合理的范圍內(nèi)。② 原料的選擇。腫瘤患者需要充足的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，一般常用的有乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白等。脂肪方面，由于GB 29923—2013規(guī)定了腫瘤特醫(yī)食品n-3脂肪酸供能比應(yīng)為1%～6%[3]，所以一般會考慮添加魚油、藻油等；中鏈脂肪酸能夠快速提供能量，也是一個不錯的選擇，但具體原料的選擇還需根據(jù)目標(biāo)人群的營養(yǎng)需求以及原料的特性等綜合考量。③ 優(yōu)化產(chǎn)品感官。產(chǎn)品感官直接影響患者的依從性，從而影響其使用效果，在保證產(chǎn)品營養(yǎng)充足性的同時，也要考慮患者的耐受程度、產(chǎn)品的適口性、氣味等，必要時可考慮添加食品香精增加風(fēng)味。④ 臨床效果驗(yàn)證。腫瘤特醫(yī)食品需開展臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其臨床效果，企業(yè)需要投入大量的時間和資金成本，本著風(fēng)險可控和有效利用國家臨床資源的原則，應(yīng)嚴(yán)格遵循方案，與主要研究者等相關(guān)人員積極保持聯(lián)系，時刻監(jiān)督是否存在不合規(guī)的行為，及時采取措施，保障臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量進(jìn)行。

3 腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品相關(guān)營養(yǎng)研究進(jìn)展

3.1 能量

許多營養(yǎng)不良的腫瘤患者常表現(xiàn)為高靜息能量消耗和高分解代謝[12]。然而，腫瘤患者的能量需求受腫瘤負(fù)荷、腫瘤分期、病程長短以及患者體育活動時間等多因素影響，因此相互之間差異較大，很難預(yù)測或通過固定的公式計(jì)算某個腫瘤患者的實(shí)際能量消耗。由于研究有限，目前對于腫瘤患者能量代謝變化規(guī)律尚未統(tǒng)一共識。有研究[13-14]指出，腫瘤患者大多處于高代謝狀態(tài)。食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌的靜息能量消耗(REE)相比普通人高，而結(jié)直腸癌患者的REE變化不明顯[15-17]。但也有研究[18]顯示，來自不同癌癥類型患者的REE或RQ(呼吸熵)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性差異。

根據(jù)歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(ESPEN)的建議，如果無法直接測量患者的總能量消耗，一般以104.5～125.4 kJ/(kg·d) 作為目標(biāo)推薦量[19]。

3.2 蛋白質(zhì)

腫瘤患者蛋白質(zhì)代謝特點(diǎn)主要表現(xiàn)為分解代謝大于合成代謝。腫瘤相關(guān)糖蛋白的合成增強(qiáng)，而其他細(xì)胞相關(guān)蛋白的合成則受到抑制，從而導(dǎo)致患者發(fā)生骨骼肌降解、去脂組織進(jìn)行性下降、低蛋白血癥、內(nèi)臟蛋白消耗等病理現(xiàn)象[20]。

增加蛋白質(zhì)的攝入可促進(jìn)腫瘤患者骨骼肌蛋白的合成代謝[21]。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)給予腫瘤患者高質(zhì)量的蛋白質(zhì)補(bǔ)充，適當(dāng)提高蛋白質(zhì)含量也是利大于弊[19]。王淑安等[22]調(diào)查了蛋白質(zhì)攝入水平對頭頸腫瘤放化療的影響，干預(yù)組在常規(guī)膳食基礎(chǔ)上接受院內(nèi)蛋白質(zhì)補(bǔ)充方案，總蛋白質(zhì)攝入量為1.5～2.0 g/(kg·d)，對照組采用常規(guī)膳食，蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2 g/(kg·d)，干預(yù)組患者的放射性黏膜損傷和營養(yǎng)指標(biāo)獲得了明顯的改善。

GB 29923—2013規(guī)定，腫瘤病人用全營養(yǎng)配方食品的蛋白質(zhì)不得低于0.8 g/100 kJ[3]。ESPEN推薦蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)至少高于1 g/(kg·d)，如果條件允許，應(yīng)增加至1.5 g/(kg·d)[19]。

3.3 脂肪與脂肪酸

最初發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為通過葡萄糖的無氧酵解方式提供能量，即“瓦博格”效應(yīng)，由此為主引起了一系列的代謝改變。而最新研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤生長增殖所需的脂肪酸主要來源于從頭合成途徑，脂肪酸的合成與代謝相關(guān)的重要酶類物質(zhì)均在腫瘤組織中存在異常表達(dá)的現(xiàn)象。但目前對腫瘤病人脂肪代謝的了解有限，仍需要更多大樣本和高質(zhì)量的臨床研究。

由于腫瘤患者的葡萄糖利用嚴(yán)重受損，脂質(zhì)就成了其首選的代謝燃料。研究[25]發(fā)現(xiàn)高脂飲食可能會有助于維持患者的體重和生活質(zhì)量，同時臨床上建議實(shí)施高脂飲食時需對患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。此外，腫瘤患者常表現(xiàn)為機(jī)體炎癥狀態(tài)，大量臨床證據(jù)[26-28]表明，n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)與降低結(jié)腫瘤的風(fēng)險相關(guān)，可能是通過抗氧化和減少炎癥因子水平實(shí)現(xiàn)的，而n-6多不飽和脂肪酸(n-6 PUFAs)通常認(rèn)為會刺激炎癥的發(fā)生。Yang等[29]研究了n-3 PUFAs聯(lián)合腸內(nèi)腸外營養(yǎng)對胃癌患者康復(fù)情況的影響，結(jié)果顯示，相較于對照組(無n-3 PUFAs，常規(guī)腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng))，試驗(yàn)組的免疫參數(shù)、炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)參數(shù)顯著升高，且出現(xiàn)首次排便時間較早，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(7%)也顯著低于對照組(20%)。

ESPEN并未給出脂肪的推薦攝入量，但也指出n-3 PUFAs有益于減少腫瘤患者的炎癥反應(yīng)和免疫抑制[19]。GB 29923—2013規(guī)定腫瘤特醫(yī)食品的n-3 PUFAs在配方中的供能比應(yīng)為1%～6%[3]。

3.4 碳水化合物

研究[30-31]顯示，腫瘤患者中糖尿病和空腹血糖調(diào)節(jié)受損的總發(fā)生率達(dá)27.9%，且年老的腫瘤患者更易發(fā)生糖代謝紊亂，其中胰腺癌、腸癌高血糖的發(fā)生率明顯較高，并伴有糖耐量異常。因此，在設(shè)計(jì)腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途配方時需注意適當(dāng)提高脂肪與碳水化合物的供能比，以降低血糖負(fù)荷。

目前關(guān)于碳水化合物的推薦攝入以及碳水化合物和脂肪的最佳比例尚未有明確的定論。一般建議，如果不存在胰島素抵抗，碳水化合物比例應(yīng)為50%～60%，若存在胰島素抵抗，碳水化合物供能應(yīng)占總能量的40%或者更低[32]。

3.5 維生素及礦物質(zhì)

維生素和礦物質(zhì)對調(diào)節(jié)生理和生化過程等具有重要意義，而因營養(yǎng)攝入受限、消耗增加等因素，腫瘤患者發(fā)生維生素和礦物質(zhì)攝入不足的風(fēng)險大大增加，進(jìn)而對預(yù)后造成不良影響[33-34]。研究[35-38]發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B9、維生素B12、維生素C以及維生素D水平均顯著低于正常人群。微量元素方面，腫瘤患者容易發(fā)生鋅和硒的缺乏，特別在肺癌患者中血清的鋅水平要顯著低于健康人群[39-40]。

微量營養(yǎng)素應(yīng)用于病人營養(yǎng)支持可獲得較好的臨床治療效果[41]。有研究[42]顯示，較低的血漿硒是不良臨床結(jié)果最主要的預(yù)測因子，維生素 A 和維生素 E與治療期間更多的并發(fā)癥有關(guān)。Janna等[43]利用生物標(biāo)志物濃度分析研究了結(jié)直腸癌患者服用B族維生素補(bǔ)充劑后的變化，結(jié)果顯示維生素 B6含量與更好的生活質(zhì)量、更少的疲勞有關(guān)。但一般來說，應(yīng)盡量避免單一大劑量的維生素和礦物質(zhì)的攝入。一項(xiàng)295 344人的前瞻性觀察研究[44]發(fā)現(xiàn)，定期使用多種維生素與早期或局限性前列腺癌的風(fēng)險無關(guān)，然而，過量補(bǔ)充多種維生素與前列腺癌的死亡率升高顯著相關(guān)。

因不同病理分型、不同病程階段等因素影響，腫瘤患者存在不同種類和不同程度的維生素缺乏，有必要根據(jù)病史、臨床癥狀、膳食調(diào)查、營養(yǎng)監(jiān)測等對患者進(jìn)行個性化的補(bǔ)充[45]。

3.6 其他營養(yǎng)素

腫瘤患者本身或因腫瘤所引起的機(jī)體炎癥狀態(tài)，進(jìn)而會導(dǎo)致代謝的改變以及免疫力下降。不少研究[46-47]顯示谷氨酰胺、精氨酸、n-3 PUFAs等營養(yǎng)素有助于增強(qiáng)腫瘤患者的免疫力，一定程度上減少患者的不良反應(yīng)。此外，文星等[48-50]研究顯示β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)有助于促進(jìn)腫瘤患者的骨骼肌合成。特別針對老年結(jié)腸癌患者，HMB可以顯著改善其術(shù)后總體生活質(zhì)量和疲勞程度，降低患者總體炎癥水平[51]。表3概述了近年來臨床上使用其他營養(yǎng)素增強(qiáng)的腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充劑對腫瘤病人進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)的臨床試驗(yàn)，旨在為腫瘤病人特醫(yī)食品的開發(fā)和臨床營養(yǎng)治療提供依據(jù)。

表3 其他營養(yǎng)素在腫瘤病人營養(yǎng)支持中的臨床應(yīng)用

4 總結(jié)與展望

目前中國腫瘤特殊醫(yī)學(xué)用途食品尚處于起步階段，腫瘤特醫(yī)食品的研發(fā)與推廣仍面臨許多困難和挑戰(zhàn)。首先，患者和醫(yī)護(hù)人員對營養(yǎng)支持及腫瘤特醫(yī)食品的認(rèn)知度不高，加上特醫(yī)食品尚未納入醫(yī)保及醫(yī)院收費(fèi)系統(tǒng)，使得產(chǎn)品的推廣應(yīng)用受到阻力。其次，中國在腫瘤人群方面積累的營養(yǎng)數(shù)據(jù)比較匱乏，產(chǎn)品研發(fā)也處于學(xué)習(xí)和模仿階段，主要參考國外的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品，還需要加強(qiáng)自身研發(fā)能力的建設(shè)。此外，目前的臨床研究中對于胃腸道不良作用的描述還鮮有披露，營養(yǎng)在腫瘤患者治療過程中發(fā)揮的具體作用仍缺乏高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，未來還需要更深入地探索不同營養(yǎng)素對不同類型腫瘤的臨床效果的影響。

中國腫瘤患者群體龐大，開發(fā)出適合中國腫瘤群體營養(yǎng)特點(diǎn)的特醫(yī)食品需求也愈發(fā)旺盛。相信隨著國家相關(guān)政策的利好趨勢，以及腫瘤營養(yǎng)學(xué)和食品工業(yè)技術(shù)的發(fā)展，會有越來越多的企業(yè)開始涉足腫瘤特醫(yī)食品的開發(fā)，臨床營養(yǎng)科室的建設(shè)也有望贏來新的增長。