基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)藥治療男性不育癥的用藥規(guī)律

高嫆 劉建國 郭斌 苗曉光

1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院男科，陜西西安 710003

男性不育癥[1]是指夫妻雙方正常性生活＞1 年，未采取任何避孕措施，由于男方因素而致女方不孕者。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計[2-3]，發(fā)達國家男性不育癥的患病率為8%～12%，部分發(fā)展中國家的發(fā)病率甚至可以達到30%。從全球范圍來看，中國的不孕不育發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。據(jù)調(diào)查[4-5]，國內(nèi)不孕不育發(fā)病率從20 年前的6.89%上升到近幾年的12.00%～15.00%，不孕不育現(xiàn)已成為繼腫瘤、心血管疾病之外的第3大疾病，已然成為影響人類健康和社會發(fā)展的嚴重問題。雖然現(xiàn)代醫(yī)學對不育癥的認識已經(jīng)達到分子、基因水平，但目前仍缺乏有效的治療方法。中醫(yī)治療男性不育癥歷史悠久，歷代醫(yī)家積累了豐富的治療經(jīng)驗，在治療該病領域具有顯著優(yōu)勢[6]。本研究通過收集和整理現(xiàn)階段中醫(yī)藥治療男性不育癥的臨床研究。采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）中的相關功能，分析并探討中醫(yī)藥治療男性不育癥的用藥組方規(guī)律，為臨床研究與實踐提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年12 月發(fā)表的關于中醫(yī)藥治療男性不育癥的經(jīng)驗方。檢索詞：男性不育癥、少精子癥、弱精子癥、無精子癥、中藥、中醫(yī)藥；檢索式：（男性不育癥OR 少精子癥OR 弱精子癥OR 無精子癥）AND（中藥OR 中醫(yī)藥）。

1.2 納入標準

①符合《世界衛(wèi)生組織男性不育標準化檢查和診療手冊》[7]中男性不育癥診斷標準；②治療以中醫(yī)藥為主，并取得一定的效果；③有完整的醫(yī)案、處方及劑量；④多次復診，取首診處方。

1.3 排除標準

①綜述、理論探析及科普類文章；②個案研究和基礎實驗研究；③其他如針刺、推拿、艾灸等非處方治療手段；④組方藥物及劑量不確切的方劑；⑤重復處方僅保留1 篇。

1.4 規(guī)范化處理

參考《中藥學》[8]（2016 年版）、《中華人民共和國藥典》[9]（2020 年版）及《中藥大辭典》[10]（2006 年版）等書籍，在錄入處方時將中藥名稱作統(tǒng)一規(guī)范。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用中國中醫(yī)科學院所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件分析藥物的頻次、關聯(lián)規(guī)則、用藥及組方規(guī)律，挖掘新處方，并將成果以網(wǎng)絡可視化的形式展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

經(jīng)檢索和篩選共獲得與本研究相關的方藥114 首，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 頻次統(tǒng)計

本研究涉及有效處方114 首，中藥160 味，頻次居于前5 位的依次為菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪，見表1。統(tǒng)計所納入中藥的性味歸經(jīng)，發(fā)現(xiàn)臨床中治療男性不育癥的中藥多性溫，藥味以甘味為主，歸腎、肝二經(jīng)，見圖2。

表1 高頻中藥統(tǒng)計（前20 位）

圖2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分布

2.3 藥物配伍模式及組方關聯(lián)規(guī)則

關聯(lián)規(guī)則分析時，為避免遺漏重要藥物組合信息，經(jīng)調(diào)試將最小支持度設為20，最小置信度設為0.9，得到常用藥對55 條，見表2。并得出14 條強關聯(lián)規(guī)則，見表3。

表2 高頻藥物組合及頻次（頻次＞20）

表3 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞0.9）

2.4 聚類分析及新處方組合

按照無監(jiān)督熵層次聚類方法統(tǒng)計新方，可得到14 對核心藥物組合見表4，以及7 首新處方，見表5，新處方網(wǎng)絡化展示見圖3。

表4 核心藥物組合（相關度為8，懲罰度為2）

表5 新處方組合

圖3 新處方網(wǎng)絡化展示

3 討論

男性不育癥在中醫(yī)屬于“無子”“絕育”等范疇，其病因復雜，機制多樣，徐福松、李海松等認為腎精虧虛為本病病機之關鍵，在治療方面以補腎填精為基本大法[11-13]。有研究指出血瘀是致其發(fā)生的重要一環(huán)，認為男性不育癥的核心病機為腎虛血瘀[14-15]；李曰慶、王琦認為濕熱下注導致死精敗血瘀阻精關竅道也是造成不育的主要原因之一[16-17]。此外，肝腎同源，肝火亢盛，煎灼腎水，水不涵木，亦可影響生殖功能。綜上男性不育癥病機可概括為腎虛精虧為本，虛、郁、濕、瘀、火為標。

3.1 藥物頻次、性味歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果分析

頻次結(jié)果顯示，居于前5 位的中藥依次為菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪等，從中可以看出治療不育癥時，遣方用藥相對集中，藥性多以溫、平為主，使處方藥性平和，不失陰陽偏頗，以便廣泛配伍；藥味以甘為主，是以甘者能補能緩能和，與內(nèi)經(jīng)所言“惟恬淡之味，乃能補精耳”相吻合；歸經(jīng)以腎、肝二經(jīng)為主，是以足少陰腎經(jīng)“挾陰部兩側(cè)”，足厥陰肝經(jīng)“繞陰器而行”，且肝腎同源，精血同生，與生殖功能息息相關。

3.2 組方規(guī)律及關聯(lián)規(guī)則分析

在挖掘出的常用藥物組合中，關聯(lián)性較強的是熟地黃、菟絲子、枸杞子等補腎益精活血藥物組合。藥理學證實[18]，菟絲子、枸杞子具有抗感染、抗氧化應激等作用，能明顯改善精子損傷，有效增強精子數(shù)目和活力[19-21]。此外，熟地黃也是治療男性不育癥的常用藥物。研究證實[22-23]，熟地黃富含熟地黃多糖、梓醇、5-羥甲基糠醛等多種活性成分，可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進附屬性腺中性激素的合成與分泌，最終促進精子發(fā)生與生長。臨床觀察[24]亦證實熟地黃治療男性不育癥有顯著效果。由此可知，本研究中高頻中藥在調(diào)節(jié)性腺軸，改善生精功能，提高精子數(shù)目、活力等方面效果顯著且具有藥理學支持，證實本研究結(jié)果真實可靠。

從關聯(lián)規(guī)則來看，“菟絲子-覆盆子”“菟絲子-覆盆子-熟地黃”“菟絲子-覆盆子-枸杞子”等藥物組合關聯(lián)度最高，主要為古今種子第一方“五子衍宗丸”的藥物組成，既可滋腎陰又可溫腎陽，共奏益精填髓，調(diào)和陰陽之功，使沖任得養(yǎng)，胎孕乃成。臨床觀察亦證實，五子衍宗丸能顯著改善男性精子質(zhì)量，降低精子DNA 碎片率、提升患者配偶受孕率[25-28]。

3.3 藥物聚類分析及新方組合

經(jīng)聚類分析核心藥物組合可發(fā)現(xiàn)，既有補腎填精、固精收澀之品，又有活血化瘀、疏肝理氣、健脾利濕之品。聚類分析后得到7 個潛在新方，處方1、2、3，以補腎益精為主，從“虛”論治；處方4、5、6，以活血化瘀為主，從“瘀”論治；處方7 以清熱利濕為主，從“濕”論治?？偠灾?，男性不育癥臨床分型復雜，其本質(zhì)離不開“虛”“瘀”“濕”等病理因素[29]，治療多以補腎益精為主，兼以活血化瘀、健脾疏肝、清熱利濕，本研究體現(xiàn)了以上內(nèi)容。

綜上所述，本研究合多種分析方法，客觀地反映了現(xiàn)代醫(yī)家治療男性不育癥的用藥規(guī)律、傾向及潛在的關聯(lián)規(guī)則，歸納了臨床常用藥物，又總結(jié)近年來不育癥的診療思路和用藥經(jīng)驗，為臨床治療男性不育癥提供借鑒和參考。