胃蘇顆粒聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療消化性潰瘍療效的Meta分析

劉武超男 魏堰翀 管 雪 周思琳 李定祥

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科，湖南 長沙 410007;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410208

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是指胃腸道黏膜被胃酸或胃蛋白酶自身消化而引起的潰瘍[1]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori,HP) 感染、胃酸分泌過多和非甾體抗炎藥物是引起消化性潰瘍的主要原因。西醫(yī)臨床上主要應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)和抗生素治療本病，治療原則以保護(hù)胃黏膜和抑制胃酸分泌為主[2]。但長期使用西藥容易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)多、患者依從性差、潰瘍復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。近年來，越來越多的研究表明胃蘇顆粒可有效抑制胃酸分泌、提高HP清除效率、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)和收縮力、促進(jìn)潰瘍愈合、降低炎癥因子水平、抑制胃蛋白酶活性,保護(hù)胃黏膜的作用，聯(lián)合西藥還可降低西藥耐藥等不良反應(yīng)[3-4]，但現(xiàn)今未見相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)論文，對胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為胃蘇顆粒在治療消化性潰瘍方面提供了合理用藥證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrane Library 中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為從數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2021年9月1日。采取主題詞與自由詞分別檢索的方式，以確保所有相關(guān)文獻(xiàn)檢索充分，中文文獻(xiàn)以消化性潰瘍、胃蘇顆粒為主題詞，以十二指腸潰瘍、胃潰瘍?yōu)樽杂稍~；英文文獻(xiàn)以peptic ulcer、weisu granules為主題詞，以gastric ulcer、duodenal ulcer為自由詞。具體步驟如下：先通過數(shù)據(jù)庫的高級檢索功能，輸入主題詞：消化性潰瘍、胃蘇顆粒，得出相關(guān)文獻(xiàn)，然后應(yīng)用自由詞進(jìn)行檢索，最后將檢索結(jié)果進(jìn)行合并。英文文獻(xiàn)檢索方法同上。由于質(zhì)子泵抑制劑種類較多，故通過以上檢索后手動(dòng)檢索胃蘇顆粒聯(lián)合PPI的文獻(xiàn)，各庫為避免遺漏進(jìn)行交叉檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：臨床上明確診斷為消化性潰瘍的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：《消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范》[5]《中醫(yī)內(nèi)科常見病治療指南-西醫(yī)疾病部分》[6]《內(nèi)科學(xué)》[7]和《消化性潰瘍的中西醫(yī)結(jié)合診治方案》[8]；②研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，臨床設(shè)計(jì)合理，論文中一般資料齊全；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為胃蘇顆粒聯(lián)合PPI或常規(guī)三聯(lián)療法，對照組為PPI或常規(guī)三聯(lián)療法；④結(jié)局指標(biāo)：采用臨床有效率、胃鏡下潰瘍面積改善率(即胃鏡有效率)，不良反應(yīng)發(fā)生率、Hp陽性率(療程結(jié)束后測定)及癥狀積分。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)綜述、臨床觀察、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議論文與碩士、博士論文，結(jié)論與數(shù)據(jù)不符者；②妊娠、哺乳期婦女、年老或嬰幼兒、或有其他嚴(yán)重疾病者；③試驗(yàn)組在對照組的用藥基礎(chǔ)上干預(yù)，或其他混雜其他因素；④對試驗(yàn)藥物過敏者；⑤數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、無法提??；⑥隨機(jī)方法錯(cuò)誤或不合理。

1.4 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià)等步驟，同時(shí)由2名脾胃科專業(yè)的研究生分別獨(dú)立進(jìn)行，如果出現(xiàn)爭議問題，則由組內(nèi)共同商討解決，具體步驟如下。初篩: 對比標(biāo)題和作者信息刪掉重復(fù)的文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要的方法初步篩選，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；全文篩: 對于初篩無法確定是否符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，全文閱讀后進(jìn)行判斷，通過是否是隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，以及對照組和實(shí)驗(yàn)組設(shè)置是否合理等進(jìn)行篩選，最后確定納入文獻(xiàn)。

1.5 資料提取 詳細(xì)閱讀全文后提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料，并用Excel表格軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，主要包括文章第一作者的姓名、出版年份、樣本含量、隨機(jī)方法、療程、結(jié)局指標(biāo)、試驗(yàn)組和對照組干預(yù)措施等情況。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入文獻(xiàn)采用Jadad Scale評分的5分計(jì)分法，對3條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析：①是否有失訪及退出的患者；②是否采用雙盲并正確；③隨機(jī)方法是否準(zhǔn)確。1～2分為低質(zhì)量研究；3～4分為較高質(zhì)量研究；5分為高質(zhì)量研究。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 資料分析使用 Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件。對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料中的二分類變量數(shù)據(jù)使用優(yōu)勢比(OR)、計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD) 表示，并分別采用95%可信區(qū)間 (CI) 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。對異質(zhì)性較小的結(jié)果(P>0.1，I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型;對異質(zhì)性較大的結(jié)果(P<0.1，I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；并在此基礎(chǔ)上繪制漏斗圖，用肉眼直觀的觀察漏斗圖是否對稱，以檢查研究是否存在報(bào)告偏倚的可能性。當(dāng)漏斗圖不對稱時(shí)，說明存在偏倚，而小樣本研究主要以發(fā)表偏倚為主要影響因素，所以需進(jìn)行敏感性分析，以明確發(fā)表偏倚對研究的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 通過檢索，符合要求的文獻(xiàn)一共有203篇，然后剔除各數(shù)據(jù)庫里的重復(fù)文獻(xiàn)，最后經(jīng)過層層篩選，總共納入17篇文獻(xiàn)[9-25]，入組人數(shù)為1850例，具體步驟按Prisma聲明進(jìn)行。流程圖具體如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)基本特征見表1，白云磊2016[10]、任正康2019[9]、郭志花2021[15]等7項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法，劉凡2016[13]、李春玲2011[12]、吳貴榮2021[11]等10項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)，但具體隨機(jī)方法沒有詳細(xì)描述，納入的研究均未采用盲法，其結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整。質(zhì)量評價(jià)情況見表2。

表1 納入研究基本特征表

表2 納入研究質(zhì)量評價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 納入研究9項(xiàng)[9，11-12，14-16，19，21，24]，實(shí)驗(yàn)組477例，對照組477例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.73,I2=0%，P>0.1,I2<=50%,說明納入研究的異質(zhì)性較小，故采用固定模型進(jìn)行分析。結(jié)果示：OR=6.75,95%CI[3.89,11.71],P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明胃蘇顆粒聯(lián)合PPI在臨床有效率方面比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法有效。具體數(shù)據(jù)分析如圖2所示。

圖2 臨床有效率分析圖

2.3.2 胃鏡有效率 納入研究8項(xiàng)[9-11，20-22，24-25]，實(shí)驗(yàn)組464例，對照組463例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.00001,I2= 99%,P<0.1,I2>=50%,說明納入的研究異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示：SMD=-5.40,95%CI [-7.51，-3.30],P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明實(shí)驗(yàn)組的胃鏡下潰瘍愈合率比對照組高。具體數(shù)據(jù)分析如圖3所示。

圖3 胃鏡有效率分析圖

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入研究10項(xiàng)[9-10，12，16-21，23]，實(shí)驗(yàn)組523例，對照組521例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.06,I2=46%，異質(zhì)性較小，采用固定模型進(jìn)行分析。結(jié)果示：OR=0.47,95%CI[ 0.32,0.68],P<0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低。具體數(shù)據(jù)分析如圖4所示。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率分析圖

2.3.4 HP陽性率 納入研究4項(xiàng)[10，12，20，25]，實(shí)驗(yàn)組206例，對照組206例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.11,I2=50%，異質(zhì)性較小，采用固定模型進(jìn)行分析。結(jié)果示：OR=0.17,95%CI [0.10,0.28],P<0.00001，提示實(shí)驗(yàn)組的HP陽性率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)分析如圖5所示。

圖5 HP陽性率分析圖

2.3.5 癥狀積分 納入研究4項(xiàng)[13-14，16，24]，實(shí)驗(yàn)組211例，對照組210例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.00001,I2= 96%,P<0.1,I2>=50%,說明納入的研究異質(zhì)性較高，故需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示：SMD=-9.24,95%CI[-12.24，-6.23],P<0.00001，提示實(shí)驗(yàn)組的癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)分析詳如圖6所示。

圖6 癥狀積分分析圖

2.4 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚是指具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性研究意義的研究結(jié)果較無顯著性意義發(fā)表的可能性大，漏斗圖為Meta分析中最常見的方法，以臨床有效率為例，做出漏斗圖，如圖7所示。從圖7可以看出漏斗圖中的點(diǎn)相對集中但不對稱，說明納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖7 臨床有效率漏斗圖

2.5 敏感性分析 通過圖7的漏斗圖可以看出研究對象存在一定的發(fā)表偏倚，為了證明研究結(jié)果是否具有穩(wěn)定性，所以需進(jìn)一步對其進(jìn)行敏感性分析。以臨床有效率為例，從圖2可以看出郭志花2021[15]這一項(xiàng)的置信區(qū)間最大，故將其數(shù)據(jù)進(jìn)行剔除，重新進(jìn)行效應(yīng)合并，結(jié)果如圖8所示，OR=6.02,95%CI[3.39,10.70],P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與圖2的結(jié)果相比較，將郭志花2021[15]的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)剔除后，結(jié)果變化不大，說明其敏感性低，該Meta分析的結(jié)果穩(wěn)健可靠。

圖8 敏感性分析圖

3 討論

近年來，研究表明胃蘇顆粒在抑制胃酸分泌、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、保護(hù)胃腸道黏膜、促進(jìn)潰瘍愈合等方面起到了積極有效的作用。另外，胃蘇顆粒有一定的抗焦慮和抗抑郁作用，有助于改善患者因患消化性潰瘍疾病的抑郁焦慮狀態(tài)，從而提高患者的生活質(zhì)量[26]。同時(shí)有藥理研究[27]也證實(shí)胃蘇顆?？梢砸种莆杆岱置?、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)以及修復(fù)胃黏膜功效，可以有效促進(jìn)潰瘍愈合，具體表現(xiàn)為甲基陳皮苷具有較明顯的抗?jié)兒涂寡鬃饔?，陳皮中的揮發(fā)油可以促進(jìn)消化液分泌,佛手具有抗菌、抗炎的作用等。PU屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”范疇，中醫(yī)認(rèn)為胃為水谷之海，主受納、腐熟水谷，宜通而不宜滯，氣機(jī)郁滯，失于和降，則胃痛頻作。故中醫(yī)治療需著眼于“通降”，達(dá)到調(diào)暢氣血、疏其瘀塞、消其郁滯的效果。胃蘇顆粒具有疏肝止痛、理氣和胃之功，使肝氣得舒、胃氣得降，達(dá)到治療消化性潰瘍的目的。本研究對胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍療效的Meta分析，結(jié)果顯示，與單純PPI及常規(guī)三聯(lián)療法相比，胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍能夠提高臨床有效率、胃鏡有效率,降低不良反應(yīng)發(fā)生率、HP陽性率、癥狀積分，提示胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍可能有效，可以發(fā)揮一定優(yōu)勢。

本次Meta分析的局限之處: ①納入的研究均為國內(nèi)已見刊的中文文獻(xiàn)，缺乏外文文獻(xiàn)及尚未見刊的文獻(xiàn)，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn); ②文獻(xiàn)資料中對隨機(jī)方法和雙盲法的描述較局限，大部分文獻(xiàn)資料未提及分配隱藏，故極大影響了各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級評價(jià); ③本次研究篩查的文獻(xiàn)，其結(jié)局指標(biāo)例如不良反應(yīng)及癥狀積分來源于患者描述的癥狀，存在一定的主觀性，影響結(jié)局的客觀性; ④相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量依然偏少，故胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍具有確切療效的結(jié)論仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證明。

綜上所述，胃蘇顆粒聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍的臨床有效率、胃鏡有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、HP陽性率、癥狀積分均優(yōu)于單純PPI及常規(guī)三聯(lián)療法治療。但是本系統(tǒng)評價(jià)受納入研究數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)等因素的影響，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步應(yīng)用嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)加以驗(yàn)證。