基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療泌尿系結(jié)石用藥規(guī)律分析

呂春艷 錢昌盛 魏丹霞*

1.昆明市中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650500；2.臨滄市中醫(yī)醫(yī)院，云南 臨滄 677000

泌尿系結(jié)石臨床分為腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、膀胱結(jié)石、尿道結(jié)石四類，急性發(fā)作以血尿、腎絞痛、腎區(qū)叩擊痛或輸尿管行經(jīng)區(qū)與出現(xiàn)疼痛為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病率介于5%～10%，是腎內(nèi)科、泌尿外科的常見疾病之一[1]。尿石癥屬于中醫(yī)淋證、砂淋、血淋、石淋范疇，目前多認為其病機因濕、熱邪氣蘊結(jié)下焦，氣血運行不暢、津液疏布不利，熱邪灼傷津液，聚而成石[2]。本文通過總結(jié)中醫(yī)藥治療泌尿系結(jié)石的用藥規(guī)律，挖掘用藥之間配伍的關(guān)聯(lián)性，為臨床治療泌尿系結(jié)石提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)，以“泌尿系結(jié)石”+“中醫(yī)”或“方”或“湯”為檢索主題詞，時間設(shè)置為2000年1月1日至2021年12月1日。

1.2 納入標準 治療類型以中藥內(nèi)服(散劑、湯劑、顆粒劑)治療為主，研究結(jié)果顯示中藥處方有效；中藥處方信息完整，包含所有藥物；出現(xiàn)隨癥加減變化的處方，只取基礎(chǔ)方；符合泌尿系結(jié)石(腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、膀胱結(jié)石)的診斷標準。

1.3 排除標準 手術(shù)治療聯(lián)合中藥內(nèi)服者；個案、經(jīng)驗總結(jié)、綜述、動物實驗、民族藥物研究；臨床研究試驗設(shè)計不合理者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及預(yù)處理 ①參照“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第九版對中藥名稱進行統(tǒng)一[3]，如赤芍、白芍統(tǒng)一為芍藥，生地黃、熟地黃統(tǒng)一為地黃，火硝、樸硝統(tǒng)一為芒硝，山萸肉規(guī)范為山茱萸，旱蓮草規(guī)范為墨旱蓮等；②文獻處方由一人負責(zé)整理提取，并建立數(shù)據(jù)庫，后利用EXCELL 2010軟件，以雙人雙錄形式錄入數(shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法頻數(shù)統(tǒng)計 運用EXCELL 2010軟件整理，以降序排列；聚類分析采用SPSS Statistics 26.0軟件進行分析處理，聚類分析圖中橫軸表示中藥藥味之間的距離，縱軸表示相應(yīng)中藥變量，依據(jù)距離遠近判定所分析藥物之間群集同質(zhì)性關(guān)系；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori模塊進行分析。

2 結(jié)果

2.1 方劑及藥物頻次結(jié)果 本次研究以計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)，以“泌尿系結(jié)石”+“中醫(yī)”或“方”或“湯”為檢索主題詞，時間設(shè)置為2000年1月1日至2021年12月1日，一共納入115篇文獻，來自于臨床隨機對照研究觀察，其中自擬方劑占主導(dǎo)。包括116首方劑134味中藥，用藥頻次共計1420次。規(guī)定134味藥物中使用比例≥15%(即使用頻次≥20)為高頻藥物，納入本次研究的高頻中藥有18味，共占使用頻率68.82%。使用頻次居前四位的中藥依次是金錢草、海金沙、雞內(nèi)金、石韋，占藥物使用頻率27.66%，詳見表1。

表1 高頻中藥統(tǒng)計表

2.2 藥物四氣五味分析 出現(xiàn)頻次超過10次的33味中藥，按《中藥學(xué)(第九版)》劃分，其中四氣以為寒性為主，占總頻數(shù)的57.58%；五味以苦為主，甘次之，二者占總頻數(shù)的66%，詳見表2。

表2 藥物四氣五味統(tǒng)計表

2.3 藥物歸經(jīng)分析 出現(xiàn)頻次超過10次的33味中藥，按《中藥學(xué)(第九版)》劃分，歸經(jīng)以肝經(jīng)、膀胱經(jīng)為主，共占比33.72%；脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)次之，詳見表3。

表3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計表

2.4 藥物功效分析 出現(xiàn)頻次超過10次的33味中藥，按《中藥學(xué)(第九版)》劃分，功效以利尿通淋類為主，占藥物總頻率24.24%；活血調(diào)經(jīng)類次之，頻率均超過10%，詳見表4。

表4 藥物功效統(tǒng)計表

2.5 藥物聚類分析 本次研究中的18味高頻藥物，運用IBM SPSS Statistics 26.0軟件進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類的瓦爾德法，測量區(qū)間選擇平方歐式距離，轉(zhuǎn)換值標準化選擇Z得分，得到樹狀聚類圖，如圖1所示。圖中橫軸表示中藥藥味之間的距離，距離越近提示同質(zhì)性越高，縱軸表示相應(yīng)中藥變量，分組距離以10為界，一共得到5個聚類，其中金錢草、海金沙同質(zhì)性最高，詳見表5。

圖1 樹狀聚類分析圖

表5 藥物聚類分析統(tǒng)計表

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將本次研究納入的134味中藥中使用頻率≥4的高頻中藥繪制數(shù)據(jù)庫，采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件里的Apriori模塊，支持度設(shè)置為30%，置信度為90%，最大前項數(shù)從1在增加至6，直至不再產(chǎn)生新的集合，分別選取中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則和中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則86條，結(jié)果顯示最常用的藥物關(guān)聯(lián)組合是海金沙、金錢草。其中，二階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則10條，詳見表6；三階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則26條，詳見表7；四階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則27條；詳見表8；五階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則17條；詳見表9；六階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則4條；詳見表10。

表6 二階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表7 三階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表8 四階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表9 五階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表10 六階中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

尿石癥屬于中醫(yī)淋證、砂淋、血淋、石淋范疇，結(jié)石小者為砂淋，大者為石淋，熱傷血絡(luò)，破血妄行，則為血淋[4]。目前多認為其病機因濕、熱邪氣蘊結(jié)下焦，氣血運行不暢、津液疏布不利，熱邪灼傷津液，聚而成石，《諸病源候論》中論述：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”“腎虛而膀胱生熱”，指出本病病機是既有腎虛之本，又有濕熱下注之標。而“腎虛則小便數(shù)，膀胱熱則水下澀，數(shù)而且澀，則淋漓不宣，故謂之淋”，說明結(jié)石的成因與腎、膀胱關(guān)系密切。華佗《中藏經(jīng)》也說：“虛傷真氣，邪熱漸深，結(jié)聚成砂，又如水煮鹽，火大加水，鹽漸成石?！薄夺t(yī)宗必讀》論述“清其積熱，滌出沙石，則水道利”指出清熱化濕、利水通淋、溶石排石為本病的主要治法。

本次研究篩選的使用頻數(shù)大于10的33味中藥，一共涉及14類藥物：利尿通淋藥(海金沙、石韋、車前子、滑石、冬葵子、瞿麥、木通、萹蓄)、活血調(diào)經(jīng)藥(牛膝、王不留行、丹參、桃仁)、破血消癥藥(莪術(shù)、穿山甲、三棱)、利水滲濕藥(茯苓、澤瀉)、活血化瘀藥(延胡索、郁金)、補氣藥(黃芪、甘草)、理氣藥(烏藥、枳殼)、清熱涼血藥(芍藥、地黃)、攻下藥(大黃、芒硝)、利濕退黃藥(金錢草)、祛風(fēng)寒濕藥(威靈仙)、消食藥(雞內(nèi)金)、重鎮(zhèn)安神藥(琥珀)、止血藥(白茅根)、息風(fēng)止痙藥(地龍)，使用頻次居前四位的中藥依次是金錢草、海金沙、雞內(nèi)金、石韋。四氣五味分析中，使用藥物以性寒、味苦甘為主，《素問》論述為“甘緩、苦堅”，苦：能泄、能燥、能堅，可清熱瀉火、燥濕下氣；甘：能補、能和、能緩，可補益和中、緩急止痛。泌尿系結(jié)石既有濕熱蘊結(jié)，以性寒味苦藥物苦寒直折清熱瀉火；又有砂石阻滯，伴隨小便不利、腰腹絞痛，以味甘藥物利水滲濕、緩急止痛、促進排石，給邪以出路。

現(xiàn)代藥理研究[5]表明金錢草富含的黃酮類成分能結(jié)合鈣離子，使草酸鈣濃度降低，從而抑制草酸鈣結(jié)石生長，并且使尿液偏酸性，促進堿性環(huán)境中的結(jié)石溶解。海金沙能消堅排石，在改善尿路疼痛,并且能減少尿液中草酸鈣結(jié)石生長，還可促進患者尿酶含量增加，從而增加患者尿量、降低磷、尿素與尿液鈣[6]，使輸尿管平滑肌蠕動頻率增快，促進結(jié)石排出。雞內(nèi)金包含豐富的微量元素，目前研究表明包括鈷、鋅、錳、鉬、鍶、鋁等[7]，可延緩結(jié)石的形成，鍶能夠降低機體25-羥基維生素的生成[8]，甚至能夠?qū)Ⅲw內(nèi)已經(jīng)形成的結(jié)石進行溶解，從而達到消石的目的，而在臨床運用時，生用研末沖服，則其化石之功尤佳[9]。延胡索止痛作用明顯，對內(nèi)臟痙攣性或非痙攣性疼痛均有較好治療作用，醋制后可增加有效成分溶解度，加強其止痛之功[10]?！鞍总蜍哐a虛勞，多在心脾之有眚；赤茯苓破結(jié)血，獨利水道以無毒”，茯苓利水滲濕，具有平穩(wěn)而持久的利尿作用。“車前子止瀉利小便兮，尤能明目”，車前子既可促進尿酸排泄又能抑制腎臟草酸鈣沉積[11]；冬葵子有利尿和降低尿鈣作用，兩者配伍一則可防止結(jié)石形成，二則增加尿流量促進結(jié)石排出[12]。石韋具有抗泌尿系結(jié)石作用，通過促進水液代謝、增加尿量，并能增強平滑肌運動，從而加速排石[13-14]。川牛膝活血化瘀，引藥下行，直接作用于輸尿管，使之蠕動增強，以促進尿石的排出[15]。結(jié)合藥理研究，這些藥物可大致分為①促排石藥：金錢草、海金沙、石韋、滑石、瞿麥、威靈仙、琥珀、牛膝、冬葵子；②溶石藥：金錢草、海金沙、石韋、威靈仙、琥珀、及雞內(nèi)金[16]；③松弛平滑肌藥物：海金沙、白芍、延胡索、郁金；④解痙止痛藥物：延胡索、甘草、地龍；⑤改善循環(huán)藥物：茯苓、牛膝、王不留行、丹參、桃仁。研究表明運用通淋利尿藥能夠增加腎臟血流量及腎小球濾過率；活血化瘀藥使用可松弛痙攣的平滑肌，從而擴張尿路，有助緩解結(jié)石與組織的之間的粘連、嵌頓加速結(jié)石的溶解和排出；行氣藥可增加平滑肌蠕動，松解粘連；補益藥能夠使腎盂內(nèi)壓明顯升高，輸尿管蠕動增快，進而促進結(jié)石的移動和排出[17]。

通過對藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，本次研究藥物中以金錢草+海金沙的二階藥組、金錢草+海金沙+雞內(nèi)金的三階藥組、金錢草+海金沙+雞內(nèi)金+石韋的四階組合最常見，表明在治療泌尿系結(jié)石過程中，清熱利濕排石法最為常用；“三金”配伍滑石、車前子體現(xiàn)了利尿通淋法；雞內(nèi)金和石韋配伍則體現(xiàn)了溶石法則的運用。六階藥組均包含滑石、車前子、石韋、雞內(nèi)金、海金沙、金錢草組合，表明泌尿系結(jié)石治療以清熱利濕之功旨在解決濕熱蘊結(jié)的主要矛盾；石韋、滑石配伍則是石韋散方的核心藥物組成，具有較強的清熱通淋功效，多用于治療泌尿系結(jié)石、尿路感染；車前子配伍滑石可組成八正散方，可用于治療泌尿系結(jié)石濕熱偏重者；“三金”配伍牛膝、車前子也是臨床使用的常用組合，而此二味藥是濟生腎氣丸的組成藥物，用于虛實夾雜型。

基于藥物聚類分析18味高頻中藥發(fā)現(xiàn)，一共得到五個聚類，各組藥物之間同質(zhì)性較高，其中金錢草和海金沙同質(zhì)性最高，現(xiàn)代藥理研究[18-19]表明金錢草、海金沙主要含有黃酮苷，有顯著利尿作用，能促進尿液排出，使輸尿管結(jié)石下移，進而達到利尿排石作用，并且具有一定的殺菌、抑菌和鎮(zhèn)痛作用；聚類2結(jié)果為雞內(nèi)金、石韋、王不留行、牛膝、冬葵子，體現(xiàn)藥物之間相互助動、促進排石、利尿作用[20]，而雞內(nèi)金能增強肌張力，牛膝、王不留行為活血化瘀藥，中醫(yī)認為“血不利則為水”，二藥引藥下行，直接作用于輸尿管，使之蠕動增強。瞿麥、萹蓄、車前子、滑石為另一組聚類，均為利尿通淋藥物，促進排尿，間接促進排石。芍藥、甘草配伍為《傷寒論》芍藥甘草湯，酸甘化陰，可緩解平滑肌痙攣；心與小腸相表里，琥珀、茯苓皆入心經(jīng)，清心安神可散小腸實火，二者本身也具有通淋作用。聚類5黃芪補氣，延胡索、木通行氣，主要起理氣止痛作用以治標?？v觀五個聚類結(jié)果，中藥治療泌尿系結(jié)石體現(xiàn)清熱利尿、排石溶石為法則，兼顧補氣、行氣、化瘀、止痛。

綜上所述，本研究通過當(dāng)前的臨床研究處方信息化，初步對泌尿系結(jié)石中藥用藥規(guī)律進行分析，可進一步為臨床提供用藥參考。此次研究發(fā)現(xiàn)，中藥處方治療泌尿系結(jié)石以“三金”配伍滑石、石韋、車前子清熱利尿、排石溶石為主，輔以補氣、行氣、化瘀、止痛，既有針對濕熱蘊結(jié)之主要病機，又兼顧砂石阻滯、不通則痛之癥狀，以及氣虛、血瘀、濕盛之兼夾病機，辨病與辨證相結(jié)合。但數(shù)據(jù)挖掘的研究方法有其自身局限性，需要臨床進一步驗證。