淺談如何做好新時代基礎(chǔ)醫(yī)學研究

劉德培

2020年9月11日，習近平總書記在科學家座談會上勉勵科研人員堅持四個面向——面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康。二十大報告中也強調(diào)基礎(chǔ)研究在創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略中的源頭作用。面向人民生命健康，是建設(shè)健康中國題中應(yīng)有之義；如何做好新時代基礎(chǔ)醫(yī)學研究，則是廣大基礎(chǔ)醫(yī)學研究者面臨的時代之問。為了激發(fā)大家對這一問題的思考，我將以課題組近些年的研究工作為引子，談一些粗淺看法，拋磚引玉，供大家交流討論。

1 堅持問題導向

一項科學研究，需要經(jīng)過提出問題-分析問題-解決問題三個階段。某種意義上說，一個好的科學問題的提出，科學研究就成功了一半。堅持問題導向，提出好的科學問題，是做好新時代基礎(chǔ)醫(yī)學研究的根本。

課題組長期關(guān)注心血管疾病與腫瘤等重大疾病的共性機制問題，我們堅持問題導向，層層遞進、步步深入推進對于重大疾病共性機制的認識。我們跳出疾病看疾病，不局限于單一類型疾病本身，試圖找尋心血管疾病與腫瘤等重大疾病的共性機制，以期在各類疾病“未發(fā)”狀態(tài)就進行介入和預防。那么，如何尋找這些重大疾病的共性機制呢？

我們首先從物種保守性出發(fā)，物種保守性可能是找尋重大疾病共性機制的進化基礎(chǔ)。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，壽命相關(guān)基因Sir2在線蟲、酵母等低等生物和小鼠、猿猴以及人類等高等生物中具有較高的保守性。在酵母等低等動物中激活Sir2活性，可以延緩衰老和延長壽命。哺乳動物中與Sir2具有較高同源性的基因是SIRTuin家族，其中SIRT1與Sir2的同源性最高。一般認為，蛋白質(zhì)乙?；c去乙?；^程處于動態(tài)平衡，組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，對組蛋白進行乙酰化，而SIRT1是依賴于NAD+的Ⅲ類組蛋白去乙?；?，對組蛋白進行去乙酰化，進而調(diào)控基因表達和延緩心血管疾病發(fā)生發(fā)展。那么SIRT1是否參與重大疾病發(fā)生發(fā)展中的共性機制呢？我們在心血管系統(tǒng)疾病中的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在細胞水平能夠?qū)寡趸瘧?yīng)激誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進細胞生存；通過建立SIRT1內(nèi)皮細胞組織特異性轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)SIRT1能夠改善內(nèi)皮細胞功能并對抗動脈粥樣硬化的早期發(fā)生[3]。除了延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，我們還發(fā)現(xiàn)SIRT1能改善糖尿病引起的血管并發(fā)癥[4]。通過內(nèi)皮細胞特異性轉(zhuǎn)基因小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞特異性過表達SIRT1通過降低組蛋白(H3K9)的乙?；?，在轉(zhuǎn)錄水平降低了與長壽以及氧化應(yīng)激相關(guān)的基因p66Shc的表達；通過降低p66Shc的表達從而降低血管氧化應(yīng)激水平，改善糖尿病引起的血管功能失常，為糖尿病相關(guān)的血管疾病提供了潛在靶點。而在腹主動脈瘤的研究中，我們研究發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤病人血管病變組織的SIRT1表達顯著降低，而衰老的血管中血管平滑肌細胞中SIRT1的降低，增加p53的乙?；剑龠M炎癥趨化分子MCP-1導致的血管炎癥，進而導致了腹主動脈瘤的發(fā)生和破裂，而增加血管平滑肌中SIRT1的表達能夠有效減少腹主動脈瘤的發(fā)生和破裂[5]。以上研究表明，SIRT1能夠保護多種心血管疾病發(fā)生。除了在心血管疾病方面，也有很多研究表明SIRT1具有延緩腫瘤和代謝性疾病發(fā)生的作用[6]。因此,通過問題導向，緊緊扭住重大疾病共性這個牛鼻子，表明SIRT1作為組蛋白去乙酰化酶，在諸多重大疾病中通過去乙酰化修飾的下游靶點，改變了蛋白質(zhì)乙酰化修飾平衡，影響疾病的發(fā)生，為重大疾病的共性機制理解奠定了分子基礎(chǔ)。

行文至此，讓我想起1975年在蚌醫(yī)畢業(yè)時，分配在生物化學與分子生物學教研室。當時對三羧酸循環(huán)感興趣，同學打趣我，給我起了“乙酰乙酰輔酶A(Acetoacetyl CoA)”的外號?；叵肫饋?，誰能想到自己的研究工作與當時的外號聯(lián)系如此緊密呢？不得不佩服當時同學們的遠見卓識！

收回思緒，言歸正傳，做好新時代基礎(chǔ)醫(yī)學研究，除了要堅持問題導向，還需要堅持系統(tǒng)整體的研究思維。

2 堅持系統(tǒng)整體

我們在理解心血管疾病與腫瘤等重大疾病共性機制時，發(fā)現(xiàn)一個共同點——衰老是這些疾病共同的危險因素。因此，我們依據(jù)系統(tǒng)整體觀念的研究思維，提出“衰老的四層”，并在《Cell》子刊上發(fā)表了相關(guān)綜述文章[7]。

我們從系統(tǒng)整體出發(fā)，提出衰老的第一層：衰老表現(xiàn)為機體的功能下降和疾病易感性升高。這一層是在機體整體層面，人們最直觀的感覺，不過多贅述。那么，衰老引起機體功能下降和增加疾病易感的原因是什么呢？在此基礎(chǔ)上，我們提出衰老的第二層：系統(tǒng)性免疫、代謝和內(nèi)分泌的紊亂。具體表現(xiàn)為衰老伴隨著慢性炎癥的產(chǎn)生，糖、脂肪、氨基酸三大代謝的紊亂和胰島素等激素的紊亂，三者又存在內(nèi)部關(guān)聯(lián)，相互影響。進一步的，這些紊亂在細胞層面的表現(xiàn)如何呢？因此，我們提出衰老的第三層：衰老表現(xiàn)為一系列的細胞功能失調(diào)。與正常細胞相比，衰老細胞常常發(fā)生細胞衰老(Senescence)、凋亡，以及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器失活。更進一步，這些細胞層面改變的分子基礎(chǔ)又是什么呢？也就是衰老的第四層：DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的維持不力。具體表現(xiàn)為DNA損傷、蛋白質(zhì)錯誤折疊、染色質(zhì)松散等等。

我們基于系統(tǒng)整體的科學觀提出衰老的四層，為我們理解重大疾病的共性機制打下了堅實的基礎(chǔ)。衰老四層的提出，是問題導向與系統(tǒng)整體相統(tǒng)一的結(jié)果，既有系統(tǒng)整體的觀感，也有四層之間層層深入的提問。

除了需要堅持問題導向和系統(tǒng)整體的科學觀，習近平總書記“面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場”的動員令提示我們，進行基礎(chǔ)醫(yī)學研究的時候，還需要兼顧經(jīng)濟需求。

3 兼顧經(jīng)濟需求

俗話說，病從口入。隨著我國國民經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，居民物質(zhì)生活得到了極大改善。“吃得飽”轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺缘煤谩?，營養(yǎng)不足發(fā)展為營養(yǎng)過剩。與之相對應(yīng)的，疾病發(fā)生的趨勢也愈加復雜化、年輕化。由于基礎(chǔ)醫(yī)學研究的基礎(chǔ)性，研究項目經(jīng)費來源多是政府財政以基金形式支持，但這并不意味著基礎(chǔ)醫(yī)學研究不能反哺國民經(jīng)濟。在新時代“面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場”的動員下，廣大基礎(chǔ)醫(yī)學研究工作者更應(yīng)當注重項目研究的國民經(jīng)濟價值。正是基于這個理解，我們試圖從“管住嘴，邁開腿”的樸素養(yǎng)生哲學中凝練出我們對于重大疾病的防治策略。

能量限制(calorie restriction，CR)是在提供生物體必要的營養(yǎng)成分，保證生物體不發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下，限制每日攝取的總熱量，是以非藥物干預方式實現(xiàn)延緩衰老、重塑機體代謝，改善個體的健康狀態(tài)，也就是我們俗稱的“管住嘴”。我們通過對于小鼠進行能量限制干預，發(fā)現(xiàn)能量限制能抑制小鼠血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等病理學改變，改善了血管穩(wěn)態(tài)失衡并延緩腹主動脈瘤的發(fā)生。結(jié)合前期我們對于SIRT1功能的理解，進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT1作為血管能量感受器，通過對于組蛋白去?；揎棧瑓⑴c能量限制介導的血管穩(wěn)態(tài)保護作用。能量限制增加血管中的組蛋白去乙酰化酶SIRT1的表達，顯著降低AngⅡ?qū)е翸MP2啟動子組蛋白乙酰化的水平，進而降低MMP2的表達，維持血管穩(wěn)態(tài)，提示能量限制可能成為防治腹主動脈瘤形成的有效手段[8]。我們研究還發(fā)現(xiàn)，能量限制能夠重塑機體不同器官的代謝狀態(tài)，其中在肝臟等能量代謝活躍的器官中，發(fā)現(xiàn)線粒體氧化磷酸化相關(guān)基因以及糖脂代謝關(guān)鍵酶的顯著變化，而在血管中的糖脂代謝和氧化磷酸化相關(guān)基因并沒有改變。因此，通過對于肝臟中的miRNA表達譜測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了肝臟中高表達的microRNA-122響應(yīng)了能量限制的飲食變化，其在線粒體中的表達顯著增加，改善了線粒體的功能，可能促進了能量限制對于血管的功能保護[9]。以上工作表明能量限制可能通過系統(tǒng)整體的代謝調(diào)節(jié)，延緩心血管疾病的發(fā)生，為通過生活方式干預衰老相關(guān)的心血管疾病提供新的思路和證據(jù)。

當然，通過能量限制這種非藥物干預的方式介入重大疾病的防治，還需要更多的臨床隊列證據(jù)。不同個體對于能量限制容忍的程度也不同，通過“管住嘴”實現(xiàn)健康也未必人人都能做到。但是，作為基礎(chǔ)醫(yī)學研究者，有義務(wù)將研究的臨床應(yīng)用價值和國民經(jīng)濟價值等因素納入研究考慮范圍。除了“管住嘴”，國際上也有不少“邁開腿”對于重大疾病尤其是慢病防治的相關(guān)研究[10-11]，這也是我們所提倡的。

一項好的基礎(chǔ)醫(yī)學研究，除了要堅持問題導向、系統(tǒng)整體，兼顧經(jīng)濟需求之外，還有一個無法繞過的因素，那就是堅持臨床導向。

4 堅持臨床導向

基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床醫(yī)學猶如車之兩輪、鳥之兩翼，二者缺一不可，不可偏廢。臨床疑難雜癥是基礎(chǔ)醫(yī)學研究問題的源泉，基礎(chǔ)醫(yī)學的發(fā)現(xiàn)反過來又是臨床診療的方向。長期以來，我國存在基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床醫(yī)學聯(lián)系不緊密的情況，近些年已經(jīng)得到極大好轉(zhuǎn)。未來，還需要加強基礎(chǔ)醫(yī)學研究者與臨床醫(yī)生的聯(lián)系，尤其是有條件的醫(yī)學院校，要強化基礎(chǔ)學院與附屬醫(yī)院之間的交流互動，強強聯(lián)手進行一些集中項目的攻關(guān)。

回顧課題組本身的工作，我們也深感與臨床結(jié)合得不夠緊密，之前的研究工作往往停留在論文發(fā)表這一階段，再往前一步也就走到專利申請，與臨床轉(zhuǎn)化還有較長的距離。隨著科技體制改革的深化，“揭榜掛帥”制度的推行，課題組也在進行新一輪轉(zhuǎn)型，深化與臨床資源的合作。

當然，更多加強基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床醫(yī)學聯(lián)系的舉措還有待探索。當下，基礎(chǔ)與臨床的結(jié)合也還面臨諸多問題。有的基礎(chǔ)研究工作者只想深耕自己分子機制的一畝三分地，有些臨床醫(yī)生一門心思忙著治病救人無暇兼顧醫(yī)學研究，這些思維的墻需要共同破除。還有些單位對于合作產(chǎn)生的研究成果產(chǎn)權(quán)歸屬規(guī)定過于死板，抑制了研究人員對外開展項目合作的需求，這類體制障礙需要破除。以上這些，需要管理部門、廣大醫(yī)學同仁一起戮力同心，共同掃清障礙，凝聚共識。唯有如此，基礎(chǔ)與臨床才能齊飛，方可成就醫(yī)學之美。

新時代，如何做好基礎(chǔ)醫(yī)學研究，是我們這一代基礎(chǔ)醫(yī)學研究者必須回答也必須答好的時代命題。這個命題的內(nèi)涵，也遠遠不是堅持問題導向、堅持系統(tǒng)整體、兼顧經(jīng)濟需求、堅持臨床導向四點所能涵蓋。但是我們相信，只要廣大同仁一起踔厲奮發(fā)、勇毅前行，破除體制障礙，拆掉思維的墻，我們一定可以交出完美的答卷，為更多病人帶去康復的福音，為健康中國建設(shè)匯聚磅礴偉力。