復(fù)方苦參注射液對局部晚期非小細胞肺癌及放射性肺損傷的作用研究

攸 敬，胡 偉

（1. 濟寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧 272000 ；2. 濟寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，山東 濟寧 272000）

近年來，肺癌在我國甚至全球的發(fā)病率都呈現(xiàn)上升趨勢，毫不夸張地說，肺癌是危害人類健康的第一惡性腫瘤，其致死率同樣位于所有惡性腫瘤的首位[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計，肺癌每年導(dǎo)致約159 萬人死亡，遠遠超過乳腺癌、結(jié)腸癌等其他癌癥[2]。在所有肺癌中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的類型，其病理類型多樣，包括腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺鱗癌等，在全部肺癌中占比達85%。因NSCLC 缺乏典型癥狀，被發(fā)現(xiàn)時分期晚，失去手術(shù)切除指征，故大部分患者治療效果欠佳，預(yù)后較差，5 年生存率僅有15% 左右[3-4]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進步，NSCLC 的治療方式也在不斷創(chuàng)新，目前學(xué)術(shù)界公認的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療方法；按照腫瘤病人的個體化治療原則，不同患者往往采用不同的治療方案，或單一方案，或多種治療方式相結(jié)合[5]。根據(jù)“2022年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSSO）非小細胞肺癌診療指南”的推薦，對于局部晚期無法手術(shù)根治的NSCLC 患者，臨床上可采用以同步放化療為主要手段的綜合治療方案。鄭劍霄等[6]研究指出，為了延緩肺癌的持續(xù)進展，延長患者的生存時間，臨床上應(yīng)首選同步放化療治療肺癌。放化療雖然能夠殺死腫瘤細胞，在一定程度上阻止腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移、擴散，延長患者的生存時間，但同時也會導(dǎo)致正常組織受損，出現(xiàn)一些毒副反應(yīng)，如放射性肺損傷、血液毒性反應(yīng)等，對患者的后續(xù)治療造成極大阻礙，降低了患者的治療依從性及生活質(zhì)量，嚴重時甚至威脅到患者的生命安全。為減輕放化療所導(dǎo)致的各種毒副反應(yīng)，我們進行了大量研究。文獻報道，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療同步治療，可增強局部晚期NSCLC 患者的治療療效，同時還能減輕各種放化療毒副反應(yīng)，對提高患者的治療依從性、改善其生活質(zhì)量有積極影響[7]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓提取物制成的中藥制劑，主要有效成分為苦參堿、氧化苦參堿，具有清熱解毒、散結(jié)止痛等作用，臨床上常將其用于多種癌癥的輔助治療中[6,8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，苦參堿能在一定程度上誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤組織新血管生成，調(diào)節(jié)細胞周期，進而可發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖的作用，此外苦參堿對防治腫瘤放療引起的放射性肺損傷也有一定的效果[9-10]。本文中，我們將對同步放化療時聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對NSCLC 的治療效果以及其對放療導(dǎo)致的放射性肺損傷的保護作用及機制展開綜述，為臨床診療提供參考。

1 復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤作用

1.1 增加肺癌細胞的放射敏感性

鄭劍霄等[6]以肺癌H1299 細胞為實驗對象，通過一系列隨機對照試驗證明復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡，增加肺癌H1299 細胞的放射敏感性。在該研究中，他們將人肺癌H1299 細胞隨機分為空白對照組、單純放射組、苦參放射組。通過研究發(fā)現(xiàn)，苦參放射組肺癌細胞的存活率較其余兩組降低，并通過進一步實驗證明了苦參放射組肺癌細胞的凋亡率較單純放射組增加，由此可認為，復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡，其機制可能與復(fù)方苦參注射液增加了肺癌細胞的放射敏感性有關(guān)。國外文獻也有關(guān)于肺癌細胞放射敏感性與細胞凋亡率呈正相關(guān)的報道，他們利用體外照射培養(yǎng)的抗輻射肺癌A549 細胞和H1299 細胞進行的一系列實驗發(fā)現(xiàn)，對放療有抗性的肺癌A549 細胞和H1299 細胞，其凋亡率降低，增殖及遠處轉(zhuǎn)移率升高[11]。由此我們可以認為，復(fù)方苦參注射液通過誘導(dǎo)肺癌H1299 細胞凋亡，增加了肺癌細胞的放射敏感性，從而誘導(dǎo)了肺癌細胞凋亡。

1.2 抑制肺部腫瘤新血管生成

腫瘤的生長、侵襲離不開血管的營養(yǎng)支持，目前對腫瘤血管的相關(guān)研究已有相當(dāng)長的時間。李敏等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖和遷移有抑制作用，并且也能抑制雞絨毛尿囊膜血管生成。侯召權(quán)[13]以斑馬魚為實驗?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能夠抑制斑馬魚血管生成，且復(fù)方苦參注射液的劑量濃度越高，抑制作用越明顯。錢曉萍等[14]實驗發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液能夠獨立抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，而血管生成離不開VEGF等組織因子的協(xié)調(diào)表達。Liu 等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可能通過改變VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的表達水平來抑制腫瘤血管生成。復(fù)方苦參注射液通過抑制腫瘤血管生成，減少了腫瘤細胞生長所需的營養(yǎng)成分，使腫瘤細胞因供血不足而生長受限，在一定程度上抑制了腫瘤細胞的生長及遠處轉(zhuǎn)移[16]。

1.3 抑制肺癌細胞增殖（調(diào)控細胞周期）

林麗珠等[17]通過實驗證實，復(fù)方苦參注射液能抑制肺癌LAC 細胞的生長, 且其抑制腫瘤細胞生長的效果與其濃度及作用于細胞的時間呈正相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液也能抑制實體瘤Lewis 肺癌細胞的增殖，且復(fù)方苦參注射液的濃度越高，抑制Lewis 肺癌細胞增殖的效果越顯著。董淑弘[18]通過體外細胞增殖實驗和小鼠皮下移植瘤實驗證實了復(fù)方苦參注射液可以顯著抑制人肺癌A549 細胞的體外生長增殖，并且有明顯的時間和濃度相關(guān)性。復(fù)方苦參注射液可以調(diào)控細胞周期，使癌細胞增殖停滯或直接凋亡，究其原因可能是復(fù)方苦參注射液抑制了與細胞增殖有關(guān)的基因表達，如TP53 等[19]。放化療后腫瘤縮小的速度有可能取決于腫瘤本身的生長速度[20]，復(fù)方苦參注射液通過抑制肺癌細胞的生長速度，可以達到阻止腫瘤進展的目的。

2 復(fù)方苦參注射液在減輕放射性肺損傷中的作用

通過查閱文獻，我們發(fā)現(xiàn)放射性肺損傷的發(fā)生主要與人體正常細胞照射受損、人體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多、相關(guān)細胞因子表達增多、人體免疫機制受損等因素有關(guān)[21]。復(fù)方苦參注射液能夠減少靶細胞損傷，清除人體內(nèi)的氧自由基，抑制組織中炎性因子的釋放，增強機體免疫力，減輕肺部炎癥反應(yīng)，進而可在一定程度上降低放射性肺損傷的發(fā)生率[22]。

2.1 減輕靶細胞損傷

肺泡是人體進行氣體交換的場所，是肺功能的基本組成單位，由95% 的Ⅰ型細胞組成。然而，Ⅰ型細胞對放射線非常敏感，放療時極易受損，且其沒有分裂增殖能力，受損后需要由Ⅱ型細胞增殖分化補充[23]。放療時，放射線在殺死異常增殖腫瘤細胞的同時，對正常肺泡細胞也有殺傷作用，當(dāng)損傷的肺泡細胞無法得到及時補充修復(fù)，以致肺泡穩(wěn)定性降低，肺功能無法維持時，就會導(dǎo)致肺損傷[24]。劉方雷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液一方面可以降低肺泡細胞對射線的敏感性，減輕肺泡細胞損傷，另一方面還可促進肺泡Ⅱ型細胞進入S 期，誘導(dǎo)肺泡細胞的分化增殖，從而提高肺泡的相對穩(wěn)定性，降低放射性肺損傷的發(fā)生率。

2.2 提高外周血T 細胞亞群水平

閆立輝等[26]在對局部晚期NSCLC 患者進行放療時，一組聯(lián)用了復(fù)方苦參注射液，一組未聯(lián)用復(fù)方苦參注射液，對比觀察兩組外周血T 淋巴細胞亞群水平的變化，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液組的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞水平治療后均較治療前提高，CD8+T 細胞水平治療后較治療前降低，而單純放療組與之相反，說明長期放射線照射對NSCLC 患者的免疫功能有一定的抑制作用，而放療配合使用復(fù)方苦參注射液能降低放射線對患者免疫功能的影響。外周血T 淋巴細胞是人體的主要免疫細胞，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，CD3+T 細胞為外周血中成熟的能發(fā)揮重要免疫功能的T 淋巴細胞；CD4+T細胞具有免疫調(diào)控作用，對異常突變細胞可起到免疫調(diào)節(jié)、特異性殺傷作用；CD8+T 細胞與CD4+T 細胞相反，對免疫功能有負調(diào)控作用；CD4+T 細胞/CD8+T細胞則代表機體的免疫功能，其比值下降提示機體免疫功能降低[27]。復(fù)方苦參注射液可以改善外周血T 淋巴細胞水平，提高機體的免疫功能，對降低放射性肺損傷的發(fā)生率有積極影響。

2.3 降低放療后外周血中炎性因子的水平

當(dāng)肺組織受照射的劑量過高時，就會引起肺上皮細胞脫落、壞死，導(dǎo)致肺巨噬細胞分泌大量的促炎因子及促纖維細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、TNF-α、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等，介導(dǎo)肺部產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)，對肺正常結(jié)構(gòu)造成破壞，引起放射性肺損傷，甚至肺纖維化[28-29]。復(fù)方苦參注射液具有清熱解毒、涼血利濕、散結(jié)止痛等功效。孫敬等[22]通過試驗發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液有抑制炎性因子產(chǎn)生及釋放的作用，能有效減輕肺部的炎癥反應(yīng)，降低放射性肺損傷的發(fā)生率，并對人體正常肺組織起到保護作用。

2.4 有效清除氧自由基

放射治療時，射線可與人體組織內(nèi)的水發(fā)生輻射反應(yīng)，產(chǎn)生O2-、H2O2等活性氧（ROS），這些產(chǎn)物可直接作用于細胞的蛋白質(zhì)、DNA 等生物大分子，引起細胞永久性損傷甚至凋亡[30]。另外，這些分子還可直接攻擊肺組織內(nèi)的生物膜，導(dǎo)致細胞損傷，引起細胞凋亡、壞死，損傷后的細胞會促進肺間質(zhì)細胞釋放TNF-α、IL-6、TGF-β1等炎性細胞因子，進一步加劇肺損傷[31]。復(fù)方苦參注射液的有效成分苦參堿能有效清除氧自由基，提高機體的抗氧化水平，對放射性肺損傷的發(fā)生有預(yù)防作用。

3 討論

自1895 年X 線通過德國物理學(xué)家倫琴進入大家的視線，緊接著1899 年就有了用射線治病的案例。從當(dāng)初簡單的X 線常規(guī)放療發(fā)展到如今的適形調(diào)強放療、圖像引導(dǎo)放療、立體定向放療等，放射治療技術(shù)已經(jīng)歷了120 余年的發(fā)展歷程，現(xiàn)已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中，且治療效果顯著[32]。肺組織具有較好的放射敏感性，放療目前已在所有類型肺癌的治療中得到應(yīng)用。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，以及對放療靶區(qū)的精確把握，腫瘤的局部控制率不斷提高，正常組織的損傷日趨減少。但由于放療技術(shù)的局限性、腫瘤患者的異質(zhì)性以及人體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，仍然不能避免放療帶來的副反應(yīng)[33]。

現(xiàn)階段惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，放療已成為惡性腫瘤的主要治療手段之一。但當(dāng)前我們也面臨著巨大挑戰(zhàn)，在有效提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時，不增加甚至減少正常組織的照射劑量是當(dāng)前放射治療學(xué)研究的方向與目標(biāo)，也是我們亟待解決的難題[34]。復(fù)方苦參注射液通過抑制腫瘤新血管生成、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖等發(fā)揮抗腫瘤作用，同時還可促進肺泡Ⅱ型細胞的增殖，提高肺泡穩(wěn)定性，降低外周血中炎性細胞因子及氧自由基的水平，進而可有效降低放射性肺損傷的發(fā)生率。隨著對放射性肺損傷研究的深入，以及對其發(fā)生機制更為透徹、全面的了解，其臨床用藥會越來越多，對癥治療的方法也會越來越完善，加之放療技術(shù)日趨精確、臨床用藥更加準(zhǔn)確，放射性肺損傷的發(fā)生率將會越來越低，肺癌患者的生活質(zhì)量及遠期生存率將會不斷提高[35]。