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    自體富血小板血漿在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的應(yīng)用進(jìn)展

    2023-03-21 20:29:45李曉輝黃象艷
    山東醫(yī)藥 2023年4期
    關(guān)鍵詞:糖尿病足生長因子潰瘍

    李曉輝,黃象艷

    解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院輸血醫(yī)學(xué)科,濟(jì)南 250031

    慢性難愈合創(chuàng)面是由于各種內(nèi)外界因素引起的機(jī)體正常皮膚或組織缺損后,經(jīng)過>4 周的常規(guī)治療干預(yù),仍無法通過自身修復(fù)達(dá)到功能及解剖完整的創(chuàng)面[1]。慢性難愈合創(chuàng)面俗稱潰瘍,包括糖尿病足潰瘍(DFU)、下肢靜脈性潰瘍(VLU)、壓力性潰瘍(PU)等,其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、病程長,具有很高的致殘率。由于此類患者需長期住院,長期換藥,經(jīng)過多次清創(chuàng)手術(shù)但療效不佳。自體富血小板血漿(PRP)是自體全血通過離心后而得到的高濃度血小板濃縮物,其血小板濃度比全血高4~6 倍。PRP 富含多種生長因子和纖維蛋白,可以促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和再生,加速軟組織愈合,改善患者的愈合質(zhì)量。研究證實,PRP技術(shù)被廣泛應(yīng)用于難愈合創(chuàng)面的治療和軟組織損傷的修復(fù)[2]?,F(xiàn)就PRP 在促進(jìn)慢性難愈合創(chuàng)面治療中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

    1 PRP的制備

    PRP 制劑最早于20 世紀(jì)80 年代被描述為血小板計數(shù)高于正常外周血的血漿。PRP的制備方法有很多,目前關(guān)于血液成分濃度的最佳PRP 制劑尚未達(dá)成共識。一般而言,PRP 的制備方法可分為手工離心法和成分血單采機(jī)制備法。以手工離心法為基礎(chǔ)的PRP 制備商用套裝主要有Arthrex 套裝、Regen套裝、威高套裝和Harvest套裝等。

    手工離心法是根據(jù)血液中紅細(xì)胞、血小板等成分沉降系數(shù)的不同,通過改變對新鮮全血的離心力大小和離心時間,從而獲得所需PRP。手工離心法一般采用兩步離心自體外周血的方法,制備方法如下:①于無菌抗凝劑試管中采集患者靜脈血;②以460 g轉(zhuǎn)速離心全血后分為貧血小板血漿、高濃度血小板和紅細(xì)胞三層;③將上層、中層以及淺表的紅細(xì)胞層移入新的無菌試管,以3 000 g 轉(zhuǎn)速離心后分為貧血小板血漿、富血小板血漿、少量紅細(xì)胞三層;④丟棄貧血小板血漿層,即獲成品PRP。手工離心的方法制備的PRP終體積較小,一般小于10 mL。

    成分血單采機(jī)制備法使用血液成分分離機(jī)通過離心分離血細(xì)胞和血漿,從而獲取PRP,再將其余血液成分回輸供血者體內(nèi)。相比手工制作來說,機(jī)器制備PRP 的優(yōu)點:①PRP 采集過程封閉,污染機(jī)會低;②機(jī)器制作的PRP 濃度相對穩(wěn)定,白細(xì)胞及紅細(xì)胞清除率高;③數(shù)值可根據(jù)臨床需要調(diào)控,提取的血小板數(shù)量及濃度更精確;④患者自體血液損失少,PRP 采集時間短;⑤PRP 一次采集后,可以多次使用,成本—效益比提升。

    PRP的制備方法有多種,無論哪一種制備方式,都需對PRP 的血小板計數(shù)、生長因子濃度、有無細(xì)菌污染及有無沉淀等進(jìn)行質(zhì)量控制。研究者應(yīng)根據(jù)自己的實際情況選擇合適的方法,并使用獲得國家Ⅲ類醫(yī)療器械注冊證的衛(wèi)生材料在封閉狀態(tài)下分離制備。中國輸血協(xié)會輸血管理學(xué)專業(yè)委員會在2021 年推出了PRP 制備技術(shù)規(guī)范化和制品質(zhì)量控制的專家共識,對PRP 制備人員條件、設(shè)備要求、耗材質(zhì)量、衛(wèi)生環(huán)境和質(zhì)量控制等均做出規(guī)范,并推薦成分血單采機(jī)采集制備為首選PRP制備方法[3]。

    2 PRP的生物學(xué)特性及在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制

    PRP 是高濃度血小板濃縮物,其作用機(jī)制始于血小板中α顆粒的降解。當(dāng)PRP中的血小板被凝血酶和氯化鈣等激活劑激活后,血小板中的α 顆粒會釋放出大量生長因子,如血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等,約70%儲存在血小板中的生長因子在最初10 min 內(nèi)釋放,血小板生長因子的完全釋放在活化后1 h 內(nèi)完成[4]。研究證實,這些生長因子能促進(jìn)新生血管生成、刺激細(xì)胞增殖分化,促進(jìn)軟組織創(chuàng)面的修復(fù)。此外,血小板δ 顆粒包含血清素、組胺、多巴胺、鈣和腺苷,它們與前述生長因子一起,調(diào)控創(chuàng)面愈合。

    PRP 中的血小板被激活劑激活后,可形成凝膠狀,覆蓋于創(chuàng)面,不僅能填充黏合創(chuàng)面,還能起到封閉創(chuàng)面的作用,從而使血小板流失速度減慢,潰瘍局部能長時間維持在高濃度生長因子環(huán)境。有研究表明,PRP被激活劑激活后,注入竇道內(nèi)或覆蓋于創(chuàng)面表面,高濃度的生長因子可維持15 d。

    PRP 的生長因子釋放至潰瘍局部時,可促進(jìn)潰瘍局部的血管新生,從而為創(chuàng)面修復(fù)建立有效的微循環(huán),還可加速細(xì)胞外基質(zhì)的合成,促進(jìn)創(chuàng)面的再生修復(fù)。TGF 能通過上調(diào)mRNA 增加膠原蛋白的表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)上皮化,從而促進(jìn)膠原合成、類骨生成、基質(zhì)形成等。EGF 參與誘導(dǎo)創(chuàng)面內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,促進(jìn)成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞的增殖和新生肉芽組織的形成,加快細(xì)胞生長速度。VEGF 是參與血管新生的重要信號蛋白,為創(chuàng)面修復(fù)提供血運(yùn)保障。研究表明,這些生長因子可結(jié)合相關(guān)靶細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、表皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等的跨膜蛋白受體,通過激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化、膠原合成,從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合[5]。

    除了PRP 中的血小板被激活后釋放生長因子外,PRP 富含大量的纖維蛋白原、血清素、纖維連接蛋白、因子Ⅴ、因子Ⅷ和因子Ⅳ,由于這些介質(zhì),血小板凝塊形成,并通過纖維蛋白和黏性糖蛋白的交聯(lián),促進(jìn)血小板穩(wěn)定。由此形成的纖維蛋白基質(zhì),促進(jìn)了單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和其他祖細(xì)胞的組織浸潤,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。臨床研究表明,PRP 能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,增加Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生,提高膠原蛋白的平行性、均勻性和密度。

    PRP中活化的血小板能分泌具有天然抗菌活性的肽類,在炎癥調(diào)節(jié)、殺菌等方面發(fā)揮重要作用。PRP中的細(xì)胞因子和活性蛋白,參與改善炎癥反應(yīng),抑制潰瘍局部細(xì)菌微生物生長,其作用機(jī)制與抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄活性和C-X-C 趨化因子受體4 的基因序列表達(dá)有關(guān)。研究表明,PRP治療的傷口中,感染率降低[6]。此外,PRP 還能加快細(xì)胞的新陳代謝,降低細(xì)胞的凋亡率,從而促進(jìn)創(chuàng)面的再生與修復(fù)。

    3 PRP在難愈合創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用

    3.1 PRP 在DFU 中的應(yīng)用 PRP 能有效改善DFU創(chuàng)面的愈合,縮短愈合時間。梁妙賢等[7]研究觀察了PRP 對糖尿病足潰瘍不同治療周期的臨床療效,發(fā)現(xiàn)PRP 治療能縮短住院時間,提高患者滿意度,對糖尿病足潰瘍患者功能恢復(fù)有較好療效。AHMED 等[8]研究比較了應(yīng)用PRP 血小板凝膠與常規(guī)使用消毒藥膏敷料對糖尿病足潰瘍的治療效果,發(fā)現(xiàn)PRP 組的創(chuàng)面愈合率高于對照組,傷口感染率低,且治療的前8周愈合率較高,這可能是由于持續(xù)升高的生長因子水平引起的受體下調(diào)。DAI 等[9]通過對PubMed、EMBASE、BIOSIS、Cochrane central 等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn),PRP 可提高潰瘍的完全愈合率,縮短愈合時間,且不增加不良事件的發(fā)生率。LI 等[10]通過對糖尿病感染的傷口體外模型研究認(rèn)為,miRNA-21 可能通過PDCD4 調(diào)節(jié)NF-κB 的表達(dá),在PRP 治療感染性糖尿病足潰瘍中發(fā)揮抗炎和促進(jìn)增殖的作用,該發(fā)現(xiàn)可以為難愈性創(chuàng)面提供新的治療靶點。PRP 可單獨或聯(lián)合應(yīng)用,促進(jìn)DFU創(chuàng)面的愈合。蘇福增等[11]對240例糖尿病足潰瘍的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),負(fù)壓封閉引流(VSD)聯(lián)合PRP 技術(shù)在糖尿病足潰瘍治療中療效確切。DE ANGELIS 等[12]對182 例以透明質(zhì)酸和PRP 為基礎(chǔ)的生物功能化支架在慢性潰瘍中的體內(nèi)外研究表明,PRP 與透明質(zhì)酸聯(lián)合治療比單純傳統(tǒng)敷料在表皮增殖和真皮再生方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的再生潛力。EBRAHIM 等[13]研究指出,PRP聯(lián)合脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSCs)可通過調(diào)節(jié)病理上調(diào)的Notch 1信號通路,增強(qiáng)血管生成,并觸發(fā)表皮細(xì)胞增殖和募集,促進(jìn)DFU 創(chuàng)面愈合,表明Notch1 信號通路是糖尿病創(chuàng)面一個新的潛在治療靶點。YARAHMADI 等[14]對25 例未愈合DFU 患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn),PRP 與口服維生素E 和C 可通過增強(qiáng)傷口愈合過程和減少氧化應(yīng)激來增加非愈合性DFU 患者的傷口愈合。

    有研究指出,PRP 治療能促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合,但在創(chuàng)面并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率上和傳統(tǒng)治療相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。國外一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示,PRP 能顯著增加DFU 創(chuàng)面的完全愈合,縮短愈合時間,減少創(chuàng)面大小和深度,在創(chuàng)面感染、復(fù)發(fā)、截肢和住院方面均未發(fā)現(xiàn)明顯變化[16-17]。分析可能是由于DFU 患者本身的高血糖和局部炎癥反應(yīng)對生長因子產(chǎn)生負(fù)面影響,導(dǎo)致VEGF 的血管生成作用和PDGF 對成纖維細(xì)胞的增殖作用減弱,從而降低了PRP的療效[18]。

    3.2 PRP 在VLU 中的應(yīng)用 PRP 有利于VLU 創(chuàng)面的組織再生修復(fù)功能,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。任君文等[19]對比分析了PRP 治療慢性靜脈性潰瘍的臨床療效,發(fā)現(xiàn)PRP 治療組較對照組創(chuàng)面面積明顯縮小,愈合時間明顯縮短,PRP 可有效促進(jìn)慢性靜脈性潰瘍創(chuàng)面愈合,且安全性高。HELMY 等[20]將80 例臨床表現(xiàn)為慢性下肢靜脈性潰瘍的患者納入隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療相比,PRP 治療效果更好,潰瘍復(fù)發(fā)率為零。BOSSART 等[21]對4例患者共有7 處慢性腿部潰瘍,使用數(shù)字成像軟件,根據(jù)局部應(yīng)用PRP后慢性靜脈潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)碼照片,研究評估潰瘍愈合率,發(fā)現(xiàn)7 例潰瘍中有5 例經(jīng)PRP 治療的傷口愈合速度比對照組快,支持PRP 治療在慢性靜脈性下肢潰瘍管理中的評估。SHEHAB等[22]在一項針對持續(xù)性慢性靜脈后下肢患者的單中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),PRP作為慢性靜脈潰瘍壓迫療法的輔助治療,在潰瘍愈合和疼痛評分改善方面安全有效。相反,有研究表明,與安慰劑相比,PRP治療靜脈潰瘍沒有效果,而且在潰瘍復(fù)發(fā)方面,PRP治療似乎并不更有利[23]。LEE 等[24]在他們的系統(tǒng)綜述中總結(jié)道,在慢性靜脈性下肢潰瘍患者中,生長因子對傷口完全愈合的影響不顯著。報道的不一致性可能與PRP 制備方法和質(zhì)量及個體差異有關(guān),還需進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實。

    3.3 PRP 在PU 中應(yīng)用 PRP 可被應(yīng)用于PU 導(dǎo)致的創(chuàng)面愈合,促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。白志瑤等[25]觀察與評價PRP 在難治性壓瘡中的應(yīng)用效果,發(fā)現(xiàn)PRP 能提高難治性壓瘡的愈合能力,避免了免疫排斥、疾病傳播,可行性強(qiáng)。LIU等[26]對102例難治性壓傷患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),PRP凝膠可加速創(chuàng)面愈合,減輕創(chuàng)面疼痛,縮短治療周期,調(diào)節(jié)TIMP-1、MMP-9 水平及肉芽組織特異性蛋白表達(dá),降低炎癥因子IL-1b、IL-8、TNF-ɑ水平,改善患者生活質(zhì)量,且不增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。VOLAKAKIS 等[27]利用數(shù)字平面儀客觀評估了PRP 治療對壓力性潰瘍愈合的影響,發(fā)現(xiàn)PRP治療后潰瘍的表面積、直徑和周長明顯減少,與常規(guī)治療相比有統(tǒng)計學(xué)差異。ROJAS MORA 等[28]報告顯示了在1例傳統(tǒng)治療未取得滿意進(jìn)展的原發(fā)性壓瘡患者中使用PRP 的積極經(jīng)驗,考慮到傷口愈合的有效性和無不良反應(yīng),使用PRP 被認(rèn)為是在門診或醫(yī)院環(huán)境中管理慢性壓瘡的一種有前途的治療方法。SINGH等[29]對52例脊髓損傷合并Ⅲ/Ⅳ級壓瘡患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),與對照組比較,PRP治療組在潰瘍表面積、肉芽組織上皮化、血管新生方面有顯著改善,表明PRP 可能是治療壓瘡的一種更好替代療法。

    4 PRP應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)治療和研究的局限性

    大量的實驗和臨床研究證實了PRP 在慢性難愈合創(chuàng)面治療的有效性,但PRP 的治療效果仍存在爭議,且患者之間存在統(tǒng)計學(xué)差異,提示PRP 應(yīng)用可能存在一定的局限性。從生物學(xué)的角度來看,PRP的臨床療效存在爭議部分歸因于PRP制備步驟的不一致,以及由此產(chǎn)生的PRP 細(xì)胞成分/濃度、纖維蛋白密度/聚合、生物活性分子組成和產(chǎn)物形態(tài)的差異。因此,標(biāo)準(zhǔn)化的PRP 制備是必要的,以解決PRP 生物學(xué)特性的變異性,并有助于在臨床中更廣泛的應(yīng)用。其次,對于老年患者或伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者,在接受PRP 治療前可能有長期服藥史,而某些抗血小板藥物對血小板的功能和狀態(tài)可能會有潛在的影響。ETULAIN 等[30]研究表明,抗血小板藥物乙酰水楊酸預(yù)處理PRP后,PRP介導(dǎo)的血管生成被完全消除,提示抗血小板藥物可能會對PRP的療效產(chǎn)生負(fù)面影響。

    當(dāng)然,某些研究本身存在一定局限性。如樣本量小,限制了研究結(jié)果的歸納。目前關(guān)于PRP 在慢性難愈合創(chuàng)面治療的遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)的報道尚不充分,需進(jìn)一步大規(guī)模研究來證明PRP 在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的作用和有效性。PRP中各種生長因子的活性、作用機(jī)制及PRP 的濃度與促進(jìn)組織再生的劑量與效應(yīng)關(guān)系尚未完全闡明。PRP在體外的保存時間為5~7 d,如何利用冰凍保存方式有效延長保存時間,避免多次采集提取制備;異體PRP 取代自體PRP治療是否可行等問題仍亟待解決[31]。

    綜上所述,PRP 對慢性難愈合創(chuàng)面有明顯修復(fù)作用,可顯著縮短治療周期,并且PRP 完全來源于自體,無疾病傳染風(fēng)險且不良反應(yīng)少。但PRP 各種生長因子之間復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制仍未完全闡明,PRP的最佳有效濃度、最佳使用時間和劑量、最佳保存方式及異體捐獻(xiàn)的PRP 代替治療是否可行,仍需進(jìn)一步臨床試驗研究證實。

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