新生兒黃疸篩查方法的研究進(jìn)展

龐鑫 綜述 樊利春 審校

1.南華大學(xué)，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南 海口 570100

目前，新生兒黃疸在世界范圍內(nèi)仍威脅著許多新生兒的健康。新生兒黃疸是新生兒時(shí)期的常見癥狀，依據(jù)黃疸發(fā)生的嚴(yán)重程度可分為生理性和病理性。根據(jù)相關(guān)調(diào)查，約80%的早產(chǎn)兒和約50%的足月兒可患生理性黃疸[1]；而病理性黃疸的發(fā)生率則相對(duì)較低，但發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至發(fā)生死亡[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有11.4 萬(wàn)名嬰兒因?yàn)樾律鷥狐S疸治療不及時(shí)而死亡，為了降低死亡率，每年約有100 萬(wàn)罹患新生兒黃疸的患兒需要進(jìn)行治療[3]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，重癥高膽紅素血癥的發(fā)病率在(2～42)/100 000 活產(chǎn)兒[4]。在發(fā)展中及不發(fā)達(dá)國(guó)家，因衛(wèi)生保健設(shè)施及治療資源有限，重癥高膽紅素血癥的發(fā)病率則相對(duì)更高[5]。美國(guó)的一項(xiàng)研究指出，若不接受治療，每年有(1～3)/10 萬(wàn)活產(chǎn)兒發(fā)展成為膽紅素腦病[6]。瑞典一項(xiàng)類似的研究也指出，在2008—2016年，在該國(guó)≥35 周胎齡的近足月或足月兒中，嚴(yán)重黃疸的發(fā)生率約為6.8/100 000，而核黃疸發(fā)生率約1.3/100 000[7]。在非洲和亞洲、拉丁美洲、撒哈拉及東歐，重癥黃疸發(fā)展為膽紅素腦病的比例約為73/100 000 活產(chǎn)兒，死亡率約為119/100 000活產(chǎn)兒[3]。相關(guān)研究也表明，印度的新生兒高膽紅素血癥的死亡率為730/100 000 活產(chǎn)兒[8]。在我國(guó)，由于新生兒黃疸的規(guī)范監(jiān)測(cè)和隨訪制度有待完善，新生兒膽紅素腦病發(fā)生的概率并不低[9]。2009年我國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模新生兒膽紅素腦病流行病學(xué)調(diào)查(由中國(guó)新生兒膽紅素腦病研究協(xié)作組牽頭開展)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)2009年1～12 月28 家醫(yī)院共計(jì)報(bào)告348 例新生兒膽紅素腦病病例，約占收治患兒總數(shù)的4.8%[10]。我國(guó)基層及偏遠(yuǎn)地區(qū)的發(fā)生率可能會(huì)更高。重度高膽紅素血癥的早發(fā)現(xiàn)、早治療是預(yù)防膽紅素腦病的前提和關(guān)鍵[11]。醫(yī)務(wù)人員通過(guò)篩查手段測(cè)定新生兒的膽紅素水平，評(píng)估重度高膽紅素血癥發(fā)生的可能及風(fēng)險(xiǎn)，給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，進(jìn)而可以有效地預(yù)防膽紅素腦病，以上數(shù)據(jù)也更強(qiáng)調(diào)了新生兒黃疸篩查的重要性[12-14]。本文就新生兒黃疸早期篩查方法的發(fā)展歷程進(jìn)行追溯介紹，主要從已經(jīng)淘汰的黃疸視覺(jué)評(píng)估、目前普遍應(yīng)用的經(jīng)皮膽紅素測(cè)定(TcB)和近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的基于智能手機(jī)的新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)護(hù)應(yīng)用軟件等方面進(jìn)行闡述。

1 黃疸視覺(jué)評(píng)估

在過(guò)去的幾個(gè)世紀(jì)里，新生兒黃疸一直威脅著新生兒的生命健康[15]。然而直到1969年，Kramer[16]才通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)皮膚黃染與血清膽紅素(TSB)增高有關(guān)。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，黃疸的視覺(jué)評(píng)估一直作為一種評(píng)估新生兒黃疸嚴(yán)重程度的重要方法，許多研究者評(píng)估了黃疸視覺(jué)評(píng)估的準(zhǔn)確性和可靠性[17-19]。Riskin 等[18]分析了1 129例足月兒和晚期早產(chǎn)兒的黃疸視覺(jué)評(píng)估與TSB 濃度之間的相關(guān)性，他們得出的結(jié)論是，視覺(jué)評(píng)估在出院前檢測(cè)重癥高膽紅素血癥是不可靠的，約60%的新生兒會(huì)被錯(cuò)誤分類，導(dǎo)致隨訪不足。2009年，Keren 等[19]對(duì)522 例足月兒和晚期早產(chǎn)兒進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究表明高膽紅素血癥的病情進(jìn)展與TSB 濃度的相關(guān)性較差。Dr.Maisels對(duì)視覺(jué)評(píng)估的有效性表示懷疑，稱“膽紅素眼睛不存在”，它既不客觀，也不準(zhǔn)確，觀察者之間的個(gè)體差異性較大[17-19]。盡管有這些局限性，但在當(dāng)時(shí)的許多國(guó)家，黃疸的視覺(jué)評(píng)估仍然是篩查重癥高膽紅素血癥的重要方法，當(dāng)時(shí)的臨床醫(yī)生需要更可靠的方法來(lái)篩查新生兒的高膽紅素血癥。

為了減少觀察者之間視覺(jué)評(píng)估的差異性，研究者開發(fā)了不同的篩查工具。Davidson等[17]利用壓舌板按壓下頜的黏膜及前額或下巴的皮膚來(lái)檢測(cè)早期黃疸。1958 年Allen[20]利用有機(jī)玻璃來(lái)發(fā)現(xiàn)早期黃疸，制定有兩到六種不同程度呈逐步梯度排列的黃色的有機(jī)玻璃標(biāo)尺，壓在新生兒的鼻子、前額或嘴唇上，皮膚的黃色與有機(jī)玻璃標(biāo)尺的黃色相匹配，每個(gè)顏色都對(duì)應(yīng)相應(yīng)的TSB水平范圍。Gosset[21]通過(guò)研究每一種黃色顏色和TSB濃度范圍之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)玻璃尺具有缺乏準(zhǔn)確性、缺乏顏色標(biāo)準(zhǔn)化等局限性。

2 經(jīng)皮膽紅素測(cè)定法(TcB)

1978 年，Hannemann 等[22]和Peevy[23]發(fā)明了一種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法，即通過(guò)測(cè)量皮膚和皮下組織的不同波長(zhǎng)的光密度的差異變化來(lái)估計(jì)皮膚黃染程度。兩年后，Yamanouchi 等[24]發(fā)現(xiàn)了新生兒及低體質(zhì)量新生兒的TSB 濃度和皮膚黃染程度之間的線性關(guān)系。這些研究為TcB無(wú)創(chuàng)檢測(cè)設(shè)備的產(chǎn)生提供了理論基礎(chǔ)。TcB 測(cè)定儀從20 世紀(jì)80 年代開始就已經(jīng)在國(guó)外被應(yīng)用于臨床[25]，具有無(wú)創(chuàng)、快速、易于學(xué)習(xí)等優(yōu)點(diǎn)，隨后逐漸成為新生兒黃疸的常規(guī)篩查工具。早期的TcB測(cè)定儀是通過(guò)儀器內(nèi)的藍(lán)光、綠光兩種濾光器測(cè)定經(jīng)皮下反射回來(lái)的光線光波，通過(guò)計(jì)算兩種光波的吸光度差異進(jìn)而來(lái)測(cè)算出膽紅素的水平。由于該測(cè)定儀的原理對(duì)皮膚顏色的依賴較大，因此會(huì)受到如膚色深淺、黑色素、真皮厚度等因素的影響[26]。之后研究者也一直在通過(guò)改進(jìn)TcB 測(cè)定儀電路和光路來(lái)減少這種影響。目前普遍應(yīng)用的TcB測(cè)定儀，是通過(guò)對(duì)反射光的波段進(jìn)行光譜分析，轉(zhuǎn)化為吸光度單位光密度，根據(jù)膽紅素的吸光度峰值計(jì)算出膽紅素的濃度。這種方法能夠?qū)⑿律鷥阂蚱つw膚色深淺、黑色素、真皮厚度等因素的干擾剔除，測(cè)定值只與皮下毛細(xì)血管床和皮下組織中的膽紅素的濃度呈正相關(guān)，比傳統(tǒng)的測(cè)量方法更準(zhǔn)確可靠[26]。

在對(duì)健康新生兒TcB估計(jì)值的研究中發(fā)現(xiàn)TcB與TSB 呈線性相關(guān)，當(dāng)出現(xiàn)中度黃疸時(shí)監(jiān)測(cè)的TcB 常略低于TSB[27]。TcB估計(jì)值與血清TSB測(cè)量值相關(guān)系數(shù)在0.70～0.97之間[28-29]，其相關(guān)性會(huì)受到光療、測(cè)量位置以及胎齡等多種因素的影響[27]。除此之外，TcB 測(cè)量?jī)x本身也有局限性，測(cè)量值的上限讀數(shù)一般不超過(guò)340 μmol/L，還存在低值時(shí)高估TSB、在高值時(shí)低估TSB 的可能[30]。為了克服經(jīng)皮膽紅素測(cè)定法的缺點(diǎn)，提出了TcB 界限值的制定方法，即估計(jì)的TSB值以最大限度地降低高值低估的風(fēng)險(xiǎn)[31]。Aranda Cazón 等[32]研究表明，在不同的足月兒和早產(chǎn)兒中，TcB讀數(shù)超過(guò)205 μmol/L 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢查確認(rèn)。Kitsommart 等[33]通過(guò)研究胎齡≥35 周的亞洲新生兒，用TcB 測(cè)量值204μmol/L作為預(yù)測(cè)TSB≥255μmol/L的界值，經(jīng)測(cè)算靈敏度是96%，特異度是58%。

通過(guò)大量的TcB 測(cè)量，學(xué)者繪制出新生兒小時(shí)經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖，以評(píng)估健康足月兒和晚期早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。Yu 等[34]分析國(guó)內(nèi)的9 174名健康足月兒及近足月兒的經(jīng)皮膽紅素測(cè)定值，共發(fā)生972例新生兒高膽紅素血癥，新生兒小時(shí)經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖的第75 百分位曲線預(yù)測(cè)高膽紅素血癥的敏感度和特異度分別為79.8%、81.9%，均在較高水平。Romagnoli 等[35]共納入2 167 名新生兒，患嚴(yán)重高膽紅素血癥共有55 例(2.5%)，線性回歸分析顯示，TcB與TSB之間存在顯著相關(guān)性(r=0.857 0，P＜0.000 1)。配對(duì)TcB和TSB 測(cè)量值之間的標(biāo)準(zhǔn)差為1.0 mg/dL，第75百分位百分位曲線預(yù)測(cè)具有很高的敏感性和特異性，該研究表明第75百分位曲線預(yù)測(cè)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出生48 h 后的新生兒患高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此Yu 等[34]和Romagnoli 等[35]得出這樣的結(jié)論：新生兒小時(shí)經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖能夠用于預(yù)測(cè)健康足月及近足月兒罹患高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議新生兒在出院前要通過(guò)TcB的檢測(cè)進(jìn)行新生兒黃疸的篩查，但在不同國(guó)家、不同醫(yī)院TcB 的使用有所不同，從不篩查到選擇性篩查或常規(guī)篩查[36]。TcB盡管受很多因素影響并具有一定的局限性，但具有無(wú)創(chuàng)、操作方便、結(jié)果實(shí)時(shí)、價(jià)格優(yōu)惠等優(yōu)點(diǎn)，目前仍是監(jiān)測(cè)新生兒黃疸的首選方法。

3 新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)護(hù)應(yīng)用軟件

鑒于當(dāng)今社會(huì)智能手機(jī)的廣泛使用，目前在智能手機(jī)拍照功能的基礎(chǔ)上進(jìn)行新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)測(cè)的APP 已經(jīng)研制成功，并已經(jīng)在新生兒黃疸居家監(jiān)測(cè)中啟用。其原理是利用先進(jìn)的數(shù)字圖像處理技術(shù)對(duì)新生兒皮膚照片進(jìn)行處理、分析，根據(jù)移動(dòng)監(jiān)護(hù)APP 預(yù)測(cè)出的膽紅素值對(duì)新生兒存在高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行提示。該手機(jī)黃疸監(jiān)測(cè)軟件需配合專用比色卡使用，將顏色校準(zhǔn)卡放置于新生兒皮膚上進(jìn)行拍照，將圖片上傳至服務(wù)器，通過(guò)云端計(jì)算來(lái)評(píng)估新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于智能手機(jī)的廣泛使用，即使是在中低收入國(guó)家，人們也開發(fā)了不同的智能手機(jī)應(yīng)用程序，以促進(jìn)新生兒黃疸篩查，這些應(yīng)用程序利用新生兒皮膚和鞏膜的黃染變化來(lái)進(jìn)行[37-39]。顏色校準(zhǔn)卡有助于衰減周圍環(huán)境的光照條件的變化，便于圖像捕獲和數(shù)據(jù)提取。通過(guò)利用校準(zhǔn)卡，可以校準(zhǔn)具有不同鏡頭質(zhì)量的不同品牌的智能手機(jī)。在將基于智能手機(jī)估計(jì)的皮膚膽紅素值與TSB進(jìn)行比較的研究中，它們之間的相關(guān)性系數(shù)為0.48～0.91[40-41]。在智能手機(jī)估計(jì)的鞏膜膽紅素值與TSB進(jìn)行比較的研究中，它們的相關(guān)性系數(shù)為0.73～0.86[42-43]。Taylor等[44]研究表明他們的圖像膽紅素估計(jì)值和TSB 之間的標(biāo)準(zhǔn)差是(0.17±31)μmol/L，約92%的膽紅素值與相應(yīng)的TSB水平相差在51μmol/L以內(nèi)。當(dāng)TSB≥291μmol/L的靈敏度為100%，特異性為76.4%。Aune等[41]研究表明了圖像估計(jì)值與TSB之間差異的標(biāo)準(zhǔn)差是(0.2±41)μmol/L，當(dāng)TSB＞250μmol/L的敏感性為100%，特異性為69%。這一發(fā)展預(yù)示著基于智能手機(jī)的膽紅素評(píng)估作為高膽紅素血癥篩查工具新時(shí)代的開始。在一般情況下，健康新生兒在出生后的較短時(shí)間內(nèi)便會(huì)隨母親一同出院，在居家環(huán)境下進(jìn)行TcB以及TSB的測(cè)定存在諸多不便，而基于智能手機(jī)的膽紅素評(píng)估方式，具有方便、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)等特點(diǎn)，可輕松解決諸多新生兒出院后隨訪及黃疸監(jiān)測(cè)的難題。而且有研究表明，在移動(dòng)監(jiān)護(hù)應(yīng)用軟件監(jiān)測(cè)新生兒黃疸的情況下，“醫(yī)生-家庭聯(lián)動(dòng)模式”可以更好地降低膽紅素腦病的發(fā)生率，減少相關(guān)治療帶來(lái)的資源消耗和經(jīng)濟(jì)損失[45]。

4 總結(jié)

綜上所述，任何新生兒都有發(fā)展為高膽紅素血癥及膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和早期治療對(duì)于降低重癥高膽紅素血癥發(fā)病率具有重要意義。從最開始黃疸的視覺(jué)評(píng)估到經(jīng)皮膽紅素測(cè)定，再到新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)護(hù)軟件的應(yīng)用，隨著科技的進(jìn)步，新生兒黃疸篩查的手段也在不斷的發(fā)展。新生兒黃疸的視覺(jué)評(píng)估由于缺乏準(zhǔn)確性，目前已基本淘汰。隨后的TcB具有無(wú)創(chuàng)、快捷、成本低等優(yōu)點(diǎn)，且良好的靈敏度及特異性已被相關(guān)研究證實(shí)[33-35]，目前在醫(yī)院得到廣泛的應(yīng)用，甚至部分取代了侵入性的TSB測(cè)量方法，但新生兒在出院后，TcB的使用被限制。此時(shí)，居家即可進(jìn)行膽紅素遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)的移動(dòng)監(jiān)護(hù)軟件，完美地解決了這一問(wèn)題，而相關(guān)研究者也驗(yàn)證了其準(zhǔn)確性[41，44]，在特定情況下其靈敏度甚至可達(dá)100%[41]。但血清TSB檢測(cè)仍然是膽紅素檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，任何新生兒黃疸在進(jìn)行治療前都必須要經(jīng)過(guò)血清TSB檢測(cè)明確診斷后方能進(jìn)行。每種篩查手段都有其優(yōu)勢(shì)和不足，醫(yī)護(hù)人員要學(xué)會(huì)正確使用新生兒黃疸的常用篩查手段，便于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，才能減少新生兒膽紅素腦病的發(fā)病率及由其帶來(lái)的各種并發(fā)癥，進(jìn)而促進(jìn)新生兒的健康成長(zhǎng)。