缺氧誘導因子-1α 對OSAHS 患者糖代謝的影響研究

劉騰雁，戴麗芬，彭婭萍，葛康輝

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，云南 昆明 650033）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，以打鼾、夜間間歇性憋氣、白天過度困倦為主要癥狀[1]。據報道[2]，13%～33%的男性和5%～19%的女性患有這種睡眠障礙性疾病，可對心血管、代謝和神經認知等方面產生不良影響，尤其是葡萄糖代謝異常，對患者的生存質量和壽命造成了極大的威脅。近年來已有研究表明，缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）及其信號通路在OSAHS 患者夜間反復間歇性缺氧的過程中將會被激活，并且在OSAHS 患者發(fā)生葡萄糖代謝功能障礙及糖尿病相關并發(fā)癥中起到一定促進作用。本文就HIF-1α 導致OSAHS 患者糖代謝紊亂的可能途徑及對糖尿病慢性病發(fā)癥的影響作一綜述。

1 OSAHS 與糖代謝紊亂的關系

OSAHS 與葡萄糖代謝功能障礙有明顯的相關性，尤其是導致2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、葡萄糖耐受不良和代謝綜合征的葡萄糖代謝紊亂。且經研究證實[3]，二者之間的相關性不受年齡、性別、家族史和肥胖的影響，OSAHS 被認為是T2DM 及IR 的獨立危險因素。據不完全統(tǒng)計[4]，OSAHS 中糖尿病的患病率可達40%，而糖尿病患者中OSAHS 的患病率高達23%。合并OSAHS 的T2DM 患者其血糖水平難以控制[5]，且微血管并發(fā)癥（如視網膜病變、腎病和神經病變）也更易發(fā)生[6]。可見，T2DM 和OSAHS 之間存在雙向關系，且二者之間相互影響，產生不利結局。OSAHS 引起糖代謝異常的機制主要與睡眠呼吸暫停引起的反復間歇性缺氧（intermittent hypoxia，IH）和再復氧過程有關[7]。IH 產生氧化應激和全身炎癥反應，可減弱葡萄糖誘導的胰腺β 細胞的胰島素分泌，并增加肝臟、脂肪組織和骨骼肌的IR[8]。胰腺β 細胞功能障礙和IR 是T2DM 發(fā)生的重要病理機制。此外，OSAHS 發(fā)生T2DM 還涉及幾個協(xié)同機制，包括交感神經系統(tǒng)的激活、氧化應激的增加、下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調和全身低度炎癥[9]。在此基礎上還發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 及其信號通路在IH 環(huán)境下將會被激活，這些作用可能是OSAHS 患者中糖代謝紊亂發(fā)生的原因。

2 HIF-1α 在OSAHS 患者中的作用

HIF-1α 首次于1992 年被Semenza GL等[10]在缺氧的肝癌細胞株Hep3B 的提取物中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 是HIF-1 的活性亞基，是應答缺氧應激的關鍵因子。HIF-1α 的半衰期不足5 min，其通過羥基化、乙酰化、磷酸化等的調節(jié)和信號轉導途徑來提高蛋白質的穩(wěn)定性并增強其活性。在正常氧飽和度下，HIF-1α由泛素蛋白酶體途徑迅速降解，但在缺氧條件下，泛素化和羥基化水平下降，HIF-1α 的降解被抑制，并與缺氧反應原件結合，參與多條信號轉導通路，引起細胞對缺氧的反應，包括調節(jié)血管的生成、葡萄糖代謝、細胞的凋亡和自噬及調控免疫細胞存活和促炎因子表達的功能[11]。在OSAHS 患者中，夜間反復低氧、復氧，可能會導致機體細胞和組織的新陳代謝紊亂，甚至造成細胞死亡。在IH 條件下，人體會產生一系列復雜的缺氧應答機制，而HIF-1α 及其信號通路將會被激活。多項研究證實[12，13]，OSAHS 患者的血清HIF-1α 顯著高于無OSAHS者，而OSAHS 患者在經持續(xù)氣道正壓通氣治療2 個月后，其HIF-1α蛋白水平較基線時明顯降低?？傊?，OSAHS 的發(fā)病過程與HIF-1α 的激活密切相關。

3 HIF-1α 在OSAHS 患者發(fā)生葡萄糖代謝障礙中的作用

在IH 環(huán)境中，HIF-1α 激活不僅影響OSAHS患者的葡萄糖代謝，還可導致其胰腺β 細胞功能障礙及脂肪組織的IR，惡化胰島素敏感性并介導糖尿病的發(fā)展[14]。

3.1 HIF-1α 對OSAHS 患者葡萄糖代謝的影響HIF-1α 對OSAHS 患者葡萄糖代謝的影響主要與葡萄糖攝取、糖酵解以及三羧酸循環(huán)的調節(jié)有關[15]。一方面，HIF-1α 在缺氧條件下通過促進葡萄糖轉運蛋白（GLUT）-1 和GLUT-4 的轉錄來增加細胞對葡萄糖的攝取，在細胞中以葡萄糖為原材料的糖酵解過程被增強。另一方面，HIF-1α 的激活使糖酵解酶如磷酸甘油酸激酶1、己糖激酶1、己糖激酶2、乳酸脫氫酶A 等的表達增加，同樣增強了糖酵解過程[16]。糖酵解的終產物丙酮酸，在丙酮酸脫氫酶（PDH）復合物介導下脫羧成乙酰輔酶A 并進入到三羧酸循環(huán)（糖類的最終代謝通路）。PDH 活性可被丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）抑制，而HIF-1α 通過激活PDK1 使丙酮酸脫羧受限[17]。由于乳酸脫氫酶A 活性增加和丙酮酸脫羧抑制作用，丙酮酸主要轉化為乳酸而不是乙酰輔酶A，三羧酸循環(huán)通量被下調。而人類骨骼肌中三羧酸循環(huán)通量受損可使糖尿病中IR 的發(fā)生風險顯著增加[18]。此外，血漿乳酸水平慢性升高也與T2DM 風險密切相關[19]。乳酸是肝糖異生的前體，其水平升高對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響機制包括增加內源性葡萄糖的產生并升高基礎血糖水平、干擾骨骼肌中的胰島素作用[20]、抑制脂肪的分解并導致IR[21]。

3.2 HIF-1α 導致OSAHS 患者胰腺β 細胞功能障礙一定低水平的HIF-1α 是正常胰腺β 細胞所必需的，而HIF-1α 產生過多則會導致胰腺β 細胞的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和病理生理結構受到破壞。OSAHS 患者HIF-1 激活可持續(xù)產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）并增加氧化應激，繼而導致胰腺β 細胞功能障礙及胰島素過度分泌[22，23]。然而，過量的胰島素分泌會帶來不良的生理影響。首先，基礎胰島素過度分泌可能會耗竭胰腺β 細胞的分泌能力，導致葡萄糖耐量受損。其次，由于基礎胰島素釋放增加，空腹血漿胰島素水平升高，可導致IR 的發(fā)生，這是T2DM 的一個典型特點。

3.3 HIF-1α 促進OSAHS 患者胰島素抵抗 HIF-1α過度激活可損傷OSAHS 患者胰島素敏感性。Sacramento JF等[24]研究證實，小鼠在經過35 d 的IH誘導后，骨骼肌和脂肪組織中胰島素受體的表達和磷酸化明顯降低，這導致了骨骼肌和脂肪組織中胰島素結合減少、IR 和空腹高胰島素血癥。此外，HIF-1α 對胰島素敏感性的破壞可能是通過下調胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的表達實現(xiàn)的。在HIF-1α 基因敲除的小鼠附睪脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了GLP-1 水平的增加及葡萄糖耐量的改善[25]。HIF-1α 的穩(wěn)定激活參與促進脂肪組織炎癥，進一步有助于IR 和T2DM的發(fā)展[26]。脂肪組織HIF-1α 活化使巨噬細胞向M1、促炎亞型極化，并以冠狀結構的形式排列在壞死脂肪細胞周圍。M1 巨噬細胞產生大量促炎細胞因子，例如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、CC 類趨化因子受體2 和抵抗素，并大量表達一氧化氮合酶[27]，由此產生的脂肪組織炎癥使游離脂肪酸釋放增加，從而導致胰島素信號通路受損及IR 和代謝功能障礙[28，29]。此外，一氧化氮合酶表達的增加可刺激一氧化氮的產生[30]，一氧化氮可通過抑制胰島素信號分子（如Akt）的磷酸化/活化來減弱胰島素信號傳導[31]。因此，脂肪細胞缺氧和HIF-1α 的激活可作為炎癥和IR 的早期觸發(fā)因素。

4 HIF-1α 對T2DM 慢性并發(fā)癥的影響

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，當糖尿病患者血糖沒有得到良好控制時，DFU 更易發(fā)生[32]。Catrina SB等[33]研究發(fā)現(xiàn)，慢性DFU 與慢性靜脈潰瘍相比，前者在活檢樣本中檢測到更低水平的HIF-1α 表達。然而，低水平的HIF-1α 并不利于潰瘍的愈合。HIF-1α 是調節(jié)血管內皮生長因子（VEGF）表達的轉錄因子。高血糖狀態(tài)可抑制HIF-1α 的表達，使血管形成受限，并導致創(chuàng)口不易愈合[34]。然而，上述反應可被去鐵胺（deferoxamine，DFO）逆轉。DFO 本質上是一種鐵離子螯合劑-抗氧化劑，在臨床中主要用來治療鐵過載疾病，如含鐵血黃素沉著癥等。但研究發(fā)現(xiàn)[35]，DFO 也可以通過觸發(fā)ERK 信號通路上調HIF-1α的表達。HIF-1α 的上調加速了創(chuàng)口的恢復過程，這表明HIF1-α 可能成為治療DFU 的一個新靶點。

T2DM 的另一個常見慢性并發(fā)癥是糖尿病視網膜病變。異常的視網膜血管生長和糖尿病性黃斑水腫是導致糖尿病患者視力喪失的兩個關鍵問題[36]。慢性缺氧時，HIF-1α 水平升高與異常生長的視網膜血管顯著相關。抑制HIF-1α 會降低VEGF 的表達，并可以防止不需要的血管生成。因此，對HIF-1α 的研究，可能為治療糖尿病視網膜病變提供新思路。

糖尿病腎病也是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一。腎小管缺氧及腎小管間質纖維化參與了糖尿病腎病的主要發(fā)病過程，且在患有2 型糖尿病腎病的動物模型及患者的腎組織中，均檢測到了近端腎小管細胞中HIF-1α 的高表達[37]。HIF-1α 在缺氧誘導的腎小管間質纖維化中起重要作用，這種作用可被HIF-1 抑制劑逆轉。因此，HIF-1 代表了糖尿病腎病治療干預的潛在靶點。臨床研究表明[38]，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑可以通過對HIF-1α蛋白的表達進行靶向抑制，從而減輕腎小管的損害和腎小管間質纖維化，以此發(fā)揮保護糖尿病腎臟的作用。

大血管病變在糖尿病患者中也較為常見。大血管病變引起動脈粥樣硬化主要侵犯冠狀動脈等，高血糖可能通過激活巨噬細胞HIF-1α 介導的白介素（interleukin，IL）-17/IL-10 信號通路加重冠狀動脈粥樣硬化，而BAY87-2243（一種HIF-1α 抑制劑）可逆轉高血糖誘導的IL-17 增加和IL-10 表達減少[39]。因此，HIF-1α 可能是糖尿病大血管病變的新型藥物治療靶點。

5 總結

OSAHS 是一種十分常見的睡眠呼吸疾病，嚴重威脅患者的生存質量和生命安全，屹然成為目前全球正在面臨的嚴重公共衛(wèi)生問題。OSAHS 患者常伴隨糖代謝異常，OSAHS 并發(fā)T2DM時，其血糖控制較差，糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的更早且更嚴重，而未控制的糖尿病則會使OSAHS 病情惡化，形成惡性循環(huán)。因此，明確T2DM 在OSAHS 中的發(fā)病機制，是目前值得重視的問題。在以往的研究中，OSAHS夜間反復間歇性缺氧的過程可激活HIF-1α 及其信號通路，HIF-1α 參與調節(jié)代謝過程并介導IR 和糖尿病的發(fā)展。但目前大部分的研究都是建立在細胞和動物缺氧模型上，而且HIF-1α 對OSAHS 患者葡萄糖代謝、胰島素敏感性及糖尿病相關并發(fā)癥中的影響仍然存在爭議，故尚需進一步的研究以證實HIF-1α 對OSAHS 患者糖代謝的影響。