妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性的研究

何江艷，周意園，黃華

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科優(yōu)生研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550001）

近年來(lái)關(guān)于亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）與不良產(chǎn)科結(jié)局之間的聯(lián)系在內(nèi)分泌學(xué)、婦產(chǎn)科和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直存在激烈的爭(zhēng)論。甲狀腺激素對(duì)維持母體健康和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育必不可少。妊娠期女性對(duì)甲狀腺激素的需求明顯增多，同時(shí)由于孕期母體肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白增加、腎臟對(duì)碘的清除率增加以及絨毛膜促性腺激素水平升高等特殊生理改變[1]，因此妊娠期女性的甲狀腺負(fù)擔(dān)進(jìn)一步增加，尤易發(fā)生SCH，且其發(fā)生率明顯高于非妊娠女性。妊娠期SCH 是指游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和血清總甲狀腺（total thyroxine，TT4）水平正常的孕婦血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常見的抗甲狀腺自身抗體，與甲狀腺過(guò)氧化物酶結(jié)合后可抑制酶活性，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺功能減低，因此妊娠期TPOAb 陽(yáng)性不但與妊娠生理狀態(tài)下的甲狀腺功能減低有疊加協(xié)同作用，加重妊娠女性SCH 的發(fā)生及發(fā)展，極大增加SCH 進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)性，而且TPOAb 陽(yáng)性還是不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2，3]。國(guó)內(nèi)外許多研究顯示[4，5]，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性顯著增加了孕婦及胎兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，如子癇前期、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。且據(jù)最新研究報(bào)道[6]，妊娠期女性TPOAb 陽(yáng)性率為8%～15%，而妊娠期SCH 患者的TPOAb 陽(yáng)性率更高，可高達(dá)20%～40%。因此，注重孕早期甲狀腺功能的篩查與監(jiān)測(cè)尤為必要，篩查中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常應(yīng)盡早積極干預(yù)，以降低孕婦及胎兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)，推動(dòng)?jì)D幼健康高質(zhì)量發(fā)展。

1 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性對(duì)妊娠婦女的影響

SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性是妊娠期女性常見的內(nèi)分泌疾病，該病起病隱匿，因無(wú)明顯的臨床癥狀，容易被忽視，從而導(dǎo)致臨床誤診、漏診，但該病與妊娠期多種不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。甲狀腺激素在葡萄糖代謝中起著重要作用，不但可以加速胰島素分解，而且可增加胰島素分泌并降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，維持血糖的動(dòng)態(tài)平衡。相關(guān)研究表示[7，8]，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性與妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的發(fā)生密切相關(guān)。另有研究也表明[9]，妊娠期SCH 和TPOAb 陽(yáng)性均與GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，故當(dāng)孕婦處于SCH 合并TPOAb陽(yáng)性狀態(tài)時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，因?yàn)榇藭r(shí)孕婦體內(nèi)升高的TSH 和免疫功能異常都影響機(jī)體胰島素抵抗程度，導(dǎo)致葡萄糖異常代謝，從而使血糖升高，增加GDM 的發(fā)生率[10]。此外，TSH 升高是脂代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三脂的升高與TSH 水平呈正相關(guān)，妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性時(shí)，孕婦體內(nèi)可能存在脂質(zhì)代謝紊亂，且血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)隨著TSH 水平的升高而增大，而脂質(zhì)在體內(nèi)的積累易導(dǎo)致動(dòng)脈中的斑塊形成，并增加孕婦心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)妊娠女性及其子代造成更大的危害[11]。

妊娠期高血壓是妊娠期特有又嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦及圍生兒生命健康的心血管疾病。研究表明[12]，與甲狀腺功能正常者相比，妊娠期SCH 孕婦發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中TSH 的升高與子癇前期的發(fā)生呈U 形相關(guān)，而TPOAb 與妊娠高血壓或先兆子癇無(wú)關(guān)，探究其機(jī)制可能是在SCH 狀態(tài)下，孕婦心臟指數(shù)下降，心輸出量下降，且異常的甲狀腺激素可能損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，使一氧化氮生成減少，血管舒張受損，外周血管阻力升高，最終發(fā)生妊娠期高血壓[13]。

此外，妊娠期高血壓和子癇前期是胎盤早剝的高危因素，胎盤早剝也是一種嚴(yán)重的血管相關(guān)妊娠期并發(fā)癥，是產(chǎn)后出血的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)[14]，妊娠期SCH 和TPOAb 的異常升高可導(dǎo)致胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率較正常孕婦顯著增加3 倍左右，極大威脅母兒健康。同時(shí)，子癇前期的孕產(chǎn)婦還易并發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、羊水異常和宮內(nèi)死亡等圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局，增加胎兒致畸率及死亡率[15]。因此，高度重視妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性患者的圍產(chǎn)期監(jiān)護(hù)和干預(yù)對(duì)保證母嬰安全具有重要意義。

2 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性對(duì)妊娠子代的影響

母體正常的甲狀腺功能對(duì)于維持胎兒的正常發(fā)育和成熟十分重要。胎兒甲狀腺在妊娠10～12 周才開始形成，18～20 周開始產(chǎn)生甲狀腺激素，26 周時(shí)可建立完整的甲狀腺功能，直到妊娠36 周胎兒血清甲狀腺激素水平才達(dá)到成人水平，因此在妊娠中早期，胎兒甲狀腺激素的來(lái)源完全依賴于母體通過(guò)胎盤提供[16]。若妊娠期甲狀腺功能異常，勢(shì)必會(huì)影響胎兒全身各系統(tǒng)的發(fā)育與成熟，特別是在妊娠前3 個(gè)月胎兒發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。Li Y等[17]對(duì)1268 例妊娠期女性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠16～20 周時(shí)母體甲狀腺功能異常影響25～30 個(gè)月兒童的智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育，且SCH 狀態(tài)及TPOAb 陽(yáng)性的孕婦，其子代智力評(píng)分和運(yùn)動(dòng)評(píng)分均顯著低于甲狀腺功能正常及TPOAb 陰性的孕婦。隨后其他學(xué)者通過(guò)臨床研究及動(dòng)物試驗(yàn)也得出一致的結(jié)論[18，19]。妊娠前半期是胎兒大腦中主要部分及腦干大部分神經(jīng)發(fā)育健全的關(guān)鍵窗口期，妊娠早期母親SCH 可導(dǎo)致子代海馬中與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其下游分子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子在基因及蛋白水平上的表達(dá)降低，影響神經(jīng)元增殖和遷移的過(guò)程，抑制軸突和樹突生長(zhǎng)，降低突觸可塑性，并引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，破壞神經(jīng)元增殖和凋亡的平衡，損害后代記憶和學(xué)習(xí)能力的發(fā)展，而妊娠早期及時(shí)開始激素替代治療對(duì)子代神經(jīng)認(rèn)知能力有改善作用。

此外，妊娠期SCH 和TPOAb 陽(yáng)性均可增加早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。楊俊娟等[20]研究表明，與甲狀腺功能正常的孕婦比較，SCH 及TPOAb 陽(yáng)性的孕婦中流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率明顯升高。其他關(guān)于甲狀腺疾病與妊娠結(jié)局的研究也指出[21-23]，孕期SCH 可增加妊娠前3 個(gè)月自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且與妊娠34 周前的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，即隨著母體內(nèi)TSH 水平的升高，流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，此外，研究還指出[24]，即使在甲狀腺功能正常和TSH 輕度升高而尚未達(dá)到SCH 狀態(tài)的患者中，單純TPOAb 陽(yáng)性也是流產(chǎn)、早產(chǎn)等諸多不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)門POAb 作為免疫功能異常指標(biāo)，可導(dǎo)致胎盤的不穩(wěn)定植入。近年來(lái)由于二胎政策的全面開放以及越來(lái)越多的育齡女性推遲生育年齡，高齡孕婦比例急劇增長(zhǎng)，高齡是流產(chǎn)、早產(chǎn)的一個(gè)高危因素，并且高血壓和糖尿病等疾病的患病率也隨著年齡增長(zhǎng)而增加，而TPOAb 滴度也隨年齡的增加而升高[25]。高齡孕產(chǎn)婦這些條件可能共存，進(jìn)一步增加了流產(chǎn)、早產(chǎn)、GDM 等不良妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。母體甲狀腺自身抗體屬于IgG，所以TPOAb 可通過(guò)胎盤激活胎兒補(bǔ)體系統(tǒng)或直接損害子代甲狀腺功能，同時(shí)由于胎兒時(shí)期甲狀腺不成熟，進(jìn)一步加劇了胎兒體內(nèi)甲狀腺激素的缺乏程度，引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良、早產(chǎn)等[26]。

3 妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性的診斷及治療

在懷孕期間，母體SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性對(duì)妊娠過(guò)程和兒童的神經(jīng)發(fā)育存在負(fù)面的影響。由于妊娠期甲狀腺相關(guān)激素存在特異性改變，非妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍不適用于妊娠期，由此國(guó)內(nèi)外指南均建議建立各地區(qū)或各單位妊娠三期血清TSH 的特異性參考范圍，若無(wú)法建立者，以4.0 mU/L為妊娠特異性參考范圍上限，指南還指出對(duì)于妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性患者，若TSH＞2.5 mU/L，建議L-T4治療，若TSH＜2.5 mU/L，只需要監(jiān)測(cè)THS水平[27]。近期研究指出[28，29]，與未治療的妊娠期SCH或TPOAb 陽(yáng)性患者相比，L-T4治療不僅可降低SCH合并TPOAb 陽(yáng)性患者的流產(chǎn)及GDM 發(fā)生率，增加活產(chǎn)率，而且對(duì)后代的神經(jīng)智能發(fā)展發(fā)育也有積極的改善作用。此外，TPOAb 陽(yáng)性的SCH 妊娠女性即使從孕中期開始補(bǔ)充L-T4也會(huì)受益，相比TPOAb陰性者，陽(yáng)性女性補(bǔ)充了L-T4之后的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓等并發(fā)癥率和不良結(jié)局率均能明顯降低[3，4]，而且小劑量甲狀腺激素替代治療還有利于提高SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性婦女的體外受精成功率和妊娠結(jié)局[30]。相反，也有文獻(xiàn)表明[5]，無(wú)論TPOAb是否陽(yáng)性，L-T4都不能改善妊娠期SCH 患者隨后的妊娠結(jié)局。因此，盡管近些年妊娠期甲狀腺疾病診治方面的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)逐漸增多，但該領(lǐng)域還存在較多的知識(shí)空白，仍迫切需要更多高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)研究證據(jù)為臨床工作提供依據(jù)。

4 總結(jié)

妊娠期SCH 合并TPOAb 陽(yáng)性不僅可進(jìn)一步發(fā)展為臨床甲減，并且可對(duì)妊娠過(guò)程和胎兒產(chǎn)生諸多不良影響。因此，加強(qiáng)內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科及甲狀腺外科等多學(xué)科的協(xié)調(diào)合作，提高對(duì)妊娠期甲狀腺功能監(jiān)測(cè)的重視十分必要，以期做到早期預(yù)防治療，從而減少不良妊娠事件的發(fā)生，為母嬰健康保駕護(hù)航。