高葡萄糖在惡性腫瘤中的作用及機制研究進展*

張彤彤 閆涵 白嘉烜 鄭大勇 李小娜

糖尿病患者人數逐年增加，預計2045 年全球糖尿病患者人數將達到7.832 億人[1]。全球癌癥的發(fā)病率和死亡率也正在迅速增加，2020 年不包括非黑色素瘤皮膚癌全球約有1 930 萬例新發(fā)癌癥病例以及1 000 萬例癌癥死亡病例[2]。隨著對糖尿病發(fā)病機制、治療藥物作用機制等的認識，以及對癌癥的誘導分子途徑、治療手段以及治療藥物等的了解，越來越多的證據顯示了糖尿病與癌癥之間存在著密切聯系。

1 糖尿病與腫瘤之間的關系

糖尿病會增加患有癌癥的風險，Park 等[3]人在排除有癌癥病史、糖尿病診斷日期和協(xié)變量數據缺失或隨訪時間＜12 個月的女性后，篩選出44 541 名女性參與研究分析，從而進行研究得出結果患有2 型糖尿病可能會增加患乳腺癌的風險。此外，糖尿病可促進癌癥的惡性進展，正如一項2010-2018 年在我國浙江省鄞州進行的研究結果表明糖尿病與男性的癌癥死亡率顯著相關[4]。

在飲食方面，低糖尿病風險的飲食可降低患有子宮內膜癌的風險[5]。而且，低糖尿病風險飲食對癌癥患者生存也有一定益處。對來自8 482 名患有乳腺癌的女性進行兩項大型隊列研究，每2～4 年在經過驗證的問卷中反復調查有關飲食和其他因素信息，診斷后低糖尿病風險飲食評分較高的女性乳腺癌特異性死亡率風險降低20%，即低糖尿病風險飲食可提升乳腺癌后生存率[6]。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，通常血中葡萄糖呈現較高的狀態(tài)[7]。研究顯示，高血糖可促進乳腺癌等癌癥的轉移。通過體外實驗對高葡萄糖（high glucose，HG）的研究發(fā)現，HG 對促進多種癌癥發(fā)生、發(fā)展的信號通路的至關重要，正如HG可調節(jié)結直腸癌細胞SW480 和SW620 中的IGF1R/Src/ERK、前列腺癌細胞LNCaP 中的Nrf2/ARE、軟骨細胞中的AMPK 以及胰腺癌細胞PANC-1 和CFPAC-1 中的JNK 等信號通路[8-11]。

2 高葡萄糖調控腫瘤惡性進展的機制

2.1 高葡萄糖與細胞凋亡 細胞凋亡指在正常情況下細胞通過程序性死亡達到維持細胞形成和細胞死亡速率之間的穩(wěn)態(tài)平衡效果[12]。HG 可抑制癌細胞凋亡，從而促進腫瘤的惡性進展。相比較在正常葡萄糖或甘露醇條件培養(yǎng)下的胰腺癌細胞，在HG（25 mmol）條件下的胰腺癌細胞凋亡率更少，實驗結果顯示HG 促進了凋亡標志物Bcl-2 的表達并抑制了Bax 的表達，由此得出結論HG 可抑制胰腺癌細胞的細胞凋亡[13]。另有研究發(fā)現，人乳腺癌MCF-7 細胞在HG 培養(yǎng)條件下可激活NF-κB 通路，并減少了細胞凋亡[14]。

2.2 高葡萄糖與自噬 基礎自噬是通過降解蛋白質和細胞器為細胞提供能量，當面臨饑餓和壓力時激活自噬維持細胞代謝和生存，從而阻止細胞死亡[13，15]。研究發(fā)現HG 可調節(jié)自噬過程。Zhou 等[13]分析了110 名患者的臨床數據，發(fā)現高血糖水平與胰腺癌患者的不良預后密切相關，后續(xù)研究發(fā)現相比正常葡萄糖培養(yǎng)條件，在HG 條件下的胰腺癌細胞系BxPc-3 和MiaPaCa-2 細胞中甾醇調節(jié)元件結合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）的表達量更高，但自噬受到抑制；而敲低SREBP1 后自噬水平增加，即HG 通過上調SREBP1來調節(jié)自噬。

2.3 高葡萄糖與活性氧 在正常生理條件下，活性氧（ROS）的產生和清除之間維持平衡，當ROS水平超出正常水平即ROS 過度積累會促進腫瘤進展[16]。HG 條件下可通過ROS 介導的各種機制促進癌癥的惡性進展。經HG 處理三種膽管癌細胞KKU-213A、KKU-213B 以及KKU-055 細胞后，細胞中的ROS 水平顯著增加，并且通過ROS 信號增加腫瘤細胞的增殖與遷移能力[17]。此外，HG 也促進胰腺癌細胞增殖以及ROS 水平增加，并在應用ROS 清除劑后ROS 水平降低，p-JNK 與pc-Jun 水平也降低，即在HG 誘導胰腺癌細胞增殖的過程中，ROS 可能作為JNK 介導的信號通路的上游效應子發(fā)揮作用[11]。

2.4 高葡萄糖與上皮間充質轉化 Jing 等[18]對正常子宮內膜組織和血糖水平正常的子宮內膜癌患者及糖尿病子宮內膜癌患者的腫瘤組織中E-cadherin和N-cadherin 的表達水平進行免疫組織化學分析實驗，結果顯示子宮內膜癌糖尿病患者的腫瘤組織中N-cadherin 的表達最多且E-cadherin 的表達最少，后續(xù)HG 培養(yǎng)的子宮內膜癌細胞比正常葡萄糖濃度培養(yǎng)的子宮內膜癌細胞E-cadherin 表達降低，N-cadherin 表達增加。此外，HG 亦可誘導結直腸癌細胞內的EMT 過程，正如Chen 等[8]通過正常條件與HG 條件下培養(yǎng)結直腸癌SW480 和SW620 細胞得到實驗結果，HG 導致E-cadherin 的下調，并上調N-cadherin、β-連環(huán)蛋白和Vimentin 表達，即HG 誘導EMT 進程。

3 高葡萄糖促進腫瘤的惡性進展

HG 可促進多種類型腫瘤的惡性進展。HG 可促進乳腺癌細胞的運動與侵襲能力。HG 可激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白磷酸酶PP2Cδ，損傷p53 活性，從而促進MCF-7 細胞增殖、侵襲和轉移[19]。此外Sun 等[20]應用MCF-7 與MDA-MB-231 兩種乳腺癌細胞進行實驗，發(fā)現血管緊張素原可抑制乳腺癌細胞增殖，而HG 可通過抑制血管緊張素原的表達，從而促進乳腺癌細胞增殖和轉移。

有研究發(fā)現HG 可通過IGF1R/Src/ERK 信號通路促進結直腸癌SW480 與SW620 細胞增殖[8]，但是，在HG 培養(yǎng)基中培養(yǎng)后轉移到正常葡萄糖濃度培養(yǎng)后，能夠可逆地降低HG 誘導的結直腸癌細胞的較高增殖能力。

此外，HG 可增加肝癌細胞的增殖和遷移能力，以及促進其發(fā)生轉移，HG 可通過上調核糖體結合蛋白1（ribosome binding protein 1，RRBP1）的表達促進HepG2 細胞的增殖和轉移；而敲低E2F1顯著下調HepG2 細胞中RRBP1 的mRNA 和蛋白表達水平，抑制細胞的增殖、遷移與侵襲，并證明了RRBP1/E2F1 信號軸在HG 促進HepG2 細胞的增殖和轉移過程中起著重要作用[21]。

另外，HG 還可促進膽管癌和子宮內膜癌的惡性進展。在HG 培養(yǎng)條件下，通過調控ROS 水平促進膽管癌的進展[17]。HG 促進人子宮內膜癌細胞系Ishikawa 和RL95-2 細胞的侵襲能力增強；HG 通過上調葡萄糖轉運蛋白4（glucose transport protein 4，GLUT4）的表達來刺激子宮內膜癌細胞產生EMT 以及增強其活力和侵襲能力[22]。此外，HG 還可促進膀胱癌[23]、非小細胞肺癌[24]等腫瘤的惡性進展。

4 降糖藥物二甲雙胍在治療癌癥中的應用

二甲雙胍是治療糖尿病的經典藥物。近年來，二甲雙胍也被用于癌癥治療的研究。Huang 等[25]用不同濃度二甲雙胍處理MCF-7 細胞，發(fā)現隨著二甲雙胍濃度的增加，可降低乳腺癌細胞的細胞活性，誘導乳腺癌細胞凋亡，并擾亂乳腺癌細胞的細胞穩(wěn)態(tài)。此外，二甲雙胍還可抑制人非小細胞肺癌、結直腸癌等癌癥的發(fā)展和轉移[26-27]。

二甲雙胍在低濃度葡萄糖條件下具有較好的抗腫瘤效果。Tang 等[28]用二甲雙胍處理卵巢癌細胞SKOV3、A2780 和ES2 細胞，結果顯示卵巢癌細胞的增殖和遷移能力被抑制，促進卵巢癌細胞發(fā)生凋亡，而且二甲雙胍在低葡萄糖濃度下（5 mmol）對卵巢癌細胞的抑制效果更明顯。另外，在子宮內膜癌細胞系ECC-1 和Ishikawa 中，加入二甲雙胍后可抑制兩種細胞系的細胞生長，但是，二甲雙胍在低糖條件下（1 mmol）最有效，在HG 條件下（25 mmol）對兩種細胞系的治療效果最差[29]。

另外，二甲雙胍可逆轉癌細胞的耐藥性。正如Cai 等[30]實驗表明二甲雙胍可增強順鉑對HepG2 和HepG2/DDP 細胞的毒性，尤其是增強Nrf2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2）相關轉錄導致HepG2/DDP 耐藥細胞對順鉑敏感性；Liu 等[31]構建耐藥非小細胞肺癌細胞，并證明了高水平的PKM2（pyruvate kinase M2）在非小細胞肺癌細胞中誘導了對卡鉑的耐藥性，二甲雙胍通過降低PKM2 的表達使耐卡鉑的非小細胞肺癌細胞對卡鉑敏感，且二甲雙胍輔助治療還可以逆轉非小細胞肺癌細胞的交叉耐藥性。

單獨使用二甲雙胍治療小鼠的非小細胞肺癌腫瘤生長療效不佳，但是，二甲雙胍與抗腫瘤藥物聯合應用顯示出優(yōu)異的治療效果。Zhu 等[32]單獨應用小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼、單獨應用二甲雙胍以及聯合應用安羅替尼和二甲雙胍處理A549 和H460 細胞，結果發(fā)現單獨應用安羅替尼和二甲雙胍對非小細胞肺癌細胞有抗增殖作用，但安羅替尼和二甲雙胍聯合應用對非小細胞肺癌的抗增殖作用具有協(xié)同作用。兩藥聯用導致非小細胞肺癌細胞中Bax 蛋白表達增加，而Bcl-2 的表達降低，即聯合治療可能調控Bcl-2/Bax-caspase 信號通路，并誘導細胞凋亡，安羅替尼和二甲雙胍聯用還可調節(jié)AMPK/mTOR 信號通路、誘導氧化應激，增強治療非小細胞肺癌效果[32]。其他的聯用研究還有：白細胞介素-15 和二甲雙胍聯用對治療胰腺癌具有協(xié)同功效[33]；二甲雙胍可聯合順鉑治療鼻咽癌；二甲雙胍聯合奧沙利鉑治療胃癌；二甲雙胍聯合塞來昔布治療非小細胞肺癌；以及二甲雙胍聯合增強依維莫司治療子宮頸癌[34-37]。此外，二甲雙胍改善腫瘤組織氧合效應，增加腫瘤組織含氧量，從而改善放射治療反應和患者預后的研究處于臨床研究階段，如二甲雙胍治療局部晚期宮頸癌的放療抵抗（NCT04275713）。

5 小結

糖尿病不僅能增加患有癌癥的風險，還能促進多種惡性腫瘤的惡性進展。近年來對HG 與癌癥相關研究增加，HG 在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用，其作用機制包括調控細胞凋亡、自噬、ROS、EMT 等進程。低糖飲食及降糖藥物可降低癌癥發(fā)生的風險和改善癌癥患者的生存率。二甲雙胍新輔助治療胰腺導管腺癌正處于Ⅱ期臨床研究階段（NCT02978547）；二甲雙胍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌也在Ⅱ期臨床研究階段（NCT04926155）。二甲雙胍與其他抗腫瘤治療方案聯合應用具有協(xié)同作用，并對逆轉腫瘤治療抵抗存在一定療效。

綜上所述，HG 對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起關鍵作用，而降糖藥物如二甲雙胍在腫瘤治療中有著較好的應用前景。