替比夫定治療HBsAg陽性孕婦的母嬰阻斷效果及其影響因素分析

彭福江 張?zhí)鞎?袁美蓉

乙型肝炎病毒（HBV）導(dǎo)致的慢性乙型肝炎（CHB）是常見病和多發(fā)病[1]。如果對HBV 陽性母親所生新生兒不采取免疫預(yù)防措施，70%～90%的新生兒會感染HBV[2]。相關(guān)研究顯示，HBV 陽性孕婦所生新生兒聯(lián)合免疫后仍有5%～10%感染HBV[3-4]。如果孕婦HBV-DNA＞2×106IU/mL，母嬰傳播率可以高達(dá)20%以上[5-7]。對乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性孕婦實(shí)施科學(xué)的母嬰阻斷策略，減少新發(fā)感染是當(dāng)前我國控制CHB 面臨的主要工作。歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）、美國肝病研究學(xué)會（AASLD）及我國《慢性乙肝防治指南（2019 年版）》均建議HBV-DNA＞2×105IU/mL 的孕婦進(jìn)行抗病毒治療以降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生風(fēng)險，減少新發(fā)HBV 感染者[8-9]。替比夫定片（LdT）是由諾華公司生產(chǎn)的一種核苷類似物，它主要的藥理作用是通過抑制HBV-DNA 聚合酶的活性來抑制HBV 的復(fù)制，可以減少HBsAg 陽性孕婦的母嬰傳播風(fēng)險[10]。臨床研究表明，HBsAg 陽性孕婦HBV定量與新生兒母嬰傳播的關(guān)系還待進(jìn)一步的觀察與闡述。因此本研究探討LdT 治療HBsAg 陽性孕婦的母嬰阻斷效果及其影響因素，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取東莞市長安醫(yī)院于2018 年1 月-2021 年10 月收治的HBsAg 陽性孕婦81 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg 陽性且HBV-DNA≥2×105IU/mL 孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾?。灰庾R不清；認(rèn)知障礙；惡性腫瘤；其他感染性疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。孕婦簽署本研究知情同意書。

1.2 方法 孕婦從孕期第24～28 周開始LdT（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格：600 mg）抗病毒治療，0.6 g/次，1 次/d，直至分娩停藥（孕前為CHB 患者則產(chǎn)后繼續(xù)用藥）。新生兒出生12 h 內(nèi)給均予以乙型肝炎免疫球蛋白100 U、重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10 μg，1 個月后、6 個月后接種第2 針、第3 針乙型肝炎疫苗。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）孕婦妊娠期間及生產(chǎn)后定期檢測肝功能、腎功能、肌酸激酶（CK）、HBV-DNA、乙肝兩對半定量、上腹部彩超，定期產(chǎn)檢。于嬰兒5～12 個月齡時檢測HBsAg，陰性判定為母嬰阻斷成功，HBsAg 陽性則判定為母嬰阻斷失敗[13]。記錄81 例嬰兒母嬰傳播阻斷情況。（2）LdT治療HBsAg 陽性孕婦的母嬰阻斷效果及其影響因素分析：總結(jié)可能的危險因素，記為自變量，包括年齡、分娩史、孕婦HBV-DNA、吸煙、飲酒、涂抹指甲油、用藥時間、規(guī)律產(chǎn)檢等，將母嬰傳播阻斷效果記為應(yīng)變量，分析自變量對應(yīng)變量的影響。其中孕婦用藥低于3 個月，表示用藥時間短。HBVDNA＞108IU/mL 定義為高載量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用率（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗；用logistic 回歸分析母嬰傳播阻斷效果的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 81 例嬰兒母嬰傳播阻斷情況 81 例嬰兒中，HBsAg 陽性4 例，陽性率為4.94%（4/81），HBsAg陰性77 例，陰性率為95.06%（77/81），即LdT 治療CHB 妊娠患者的母嬰阻斷成功率為95.06%。

2.2 母嬰阻斷成功與否可能影響因素的分析 母嬰阻斷失敗組與母嬰阻斷成功組孕婦HBV-DNA 高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、分娩史、吸煙、飲酒、涂抹指甲油、規(guī)律產(chǎn)檢比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 母嬰阻斷成功與否可能影響因素[例（%）]

表1 （續(xù)）

2.3 母嬰阻斷失敗危險因素分析 將危險因素作為自變量并進(jìn)行賦值，將母嬰傳播阻斷成功與否（失敗=1，成功=0）作為應(yīng)變量，孕婦HBV-DNA 高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝均賦值為1。logistic 回歸分析顯示，孕婦HBV-DNA高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝均是HBsAg 陽性孕婦母嬰阻斷成功的危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 logistic回歸分析

3 討論

HBV 感染在臨床上的發(fā)生率較高，我國育齡期HBV 感染人群高達(dá)8.16%，有資料顯示母體HBV-DNA＞108copies/mL，新生兒出生后易發(fā)生不良事件[11-14]。

LdT 是經(jīng)FDA 批準(zhǔn)CHB 抗病毒治療的藥物之一。有研究指出，LdT 治療HBsAg 陽性孕婦效果較好，但對母嬰阻斷成功率尚不清楚[15-16]。隨著LdT納入國家藥物集采目錄，其價格下降及藥物易及性增加，本院近年應(yīng)用LdT 進(jìn)行母嬰阻斷也逐漸增多，故對其阻斷效果及影響因素進(jìn)行探究。

本研究顯示，81 例嬰兒中，HBsAg 陽性率為4.94%（4/81），HBsAg 陰性率為95.06%（77/81），提示LdT 治療HBsAg 陽性孕婦的母嬰阻斷成功率較高。兩組HBV-DNA 高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示HBsAg 陽性孕婦抗病毒治療是否減少母嬰傳播風(fēng)險，評估指標(biāo)可考慮孕婦HBV-DNA載量、用藥時間、妊娠并發(fā)癥、妊娠結(jié)局。經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示，孕婦HBV-DNA 高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝均與HBsAg 陽性孕婦母嬰阻斷失敗有關(guān)。研究表明，阻斷失敗與母體HBV-DNA 高載量有明確的相關(guān)性[17-18]。當(dāng)患者HBV-DNA 高載量并伴有轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)的升高時，是抗病毒治療的最好時期，但HBsAg 陽性孕婦母嬰阻斷傳播何時啟動抗病毒治療目前存在一定爭議[19-20]?？紤]到LdT 抗HBV 作用較一線藥物恩替卡韋（ETV）弱，且以我國指南推薦意見為重，本院門診多推薦在孕24～28 周開始抗病毒治療。但本研究入選病例也有在孕34 周才來就診，接受抗病毒治療，導(dǎo)致阻斷結(jié)局不好。因此，在臨床工作中，還要加強(qiáng)宣教溝通，HBsAg 陽性孕婦啟動抗病毒治療時機(jī)不能過晚。此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，胎盤早剝發(fā)生時，羊水可以通過子宮開放的血管進(jìn)入母親血液循環(huán)，導(dǎo)致母嬰阻斷失敗[21]。故根據(jù)此研究發(fā)現(xiàn)和本研究結(jié)果推測，嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局會影響HBsAg 陽性孕婦的母嬰阻斷成功率。

綜上所述，LdT 治療HBsAg 陽性孕婦的母嬰阻斷成功率較高，孕婦HBV-DNA 高載量、用藥時間短、前置胎盤、早產(chǎn)、胎盤早剝均與HBsAg 陽性孕婦母嬰阻斷失敗有關(guān)。