乳腺癌分子亞型的影像學(xué)研究進(jìn)展

劉璐璐，李 軍（通信作者）

（1濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003）

（2濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 山東 煙臺(tái) 264100）

乳腺癌是女性群體中居于首位的惡性腫瘤，它是一組多樣的疾病，由廣泛的分子和遺傳亞型組成，在過(guò)去的二十多年里，乳腺癌分類(lèi)的重組已經(jīng)進(jìn)行，從組織病理學(xué)的Ologic亞型到基因表達(dá)建立的分子分類(lèi)，這些亞型在其臨床行為和影像學(xué)模式上表現(xiàn)出顯著的差異[1-2]。

近年來(lái)，我們逐漸意識(shí)到早期識(shí)別乳腺癌對(duì)臨床結(jié)局有實(shí)質(zhì)性的影響，而乳腺成像在乳腺癌患者的檢測(cè)、分期和隨訪中起著主導(dǎo)作用。雖然經(jīng)皮乳腺腫塊活檢的組織病理學(xué)特征是乳腺癌分子亞型分類(lèi)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但活檢具有侵入性、取樣組織較局限而不能代表整體病變組織，且可重復(fù)性差，我們希望尋求一種無(wú)創(chuàng)性診斷可以輕松和快速地解釋疾病過(guò)程，因此乳腺癌分型分析正朝著非侵入性診斷程序的方向發(fā)展。這強(qiáng)調(diào)了影像科醫(yī)師對(duì)乳腺癌分子亞型充分了解的重要性，但對(duì)乳腺癌分子亞型的成像評(píng)估可能顯示出較為復(fù)雜的情況，因?yàn)樗枰C合考慮多種影像學(xué)檢查的成像特征。近年來(lái)已有學(xué)者從乳腺癌的不同影像學(xué)檢查中提取特征，與其分子分型進(jìn)行相關(guān)性分析，本文將對(duì)乳腺癌分子分型與多種影像學(xué)的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌免疫組化分子亞型分析

乳腺癌的異質(zhì)性與多種激素受體相關(guān)，參考2017年St.Gallen國(guó)際乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)[3]，臨床一般根據(jù)雌激素受體ER、孕激素受體PR、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）及Ki-67將乳腺癌分為四個(gè)亞型：Luminal A型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（-）、Ki-67低表達(dá)；（2）Luminal B型，包括HER-2（-）型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（-）、Ki-67高表達(dá)]和HER-2（+）型[ER（+）和/或PR（+）、HER-2（+）、Ki-67任何水平]；HER-2過(guò)表達(dá)型[ER（-）且PR（-）、HER-2（+）、Ki-67任何水平]；三陰型[ER、PR及HER-2均（-）]。

2 各亞型乳腺癌的治療及預(yù)后

①Luminal型屬于激素敏感型乳腺癌，對(duì)內(nèi)分泌治療有效[4-5]。Luminal A型Ki-67低表達(dá)代表腫瘤細(xì)胞處于較低的增殖水平，因而預(yù)后較好，可不需化療；Luminal B型預(yù)后差于Luminal A型，較Luminal A型易腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，一般需聯(lián)合化療，HER-2陽(yáng)性時(shí)再聯(lián)合抗HER-2治療；②HER-2過(guò)表達(dá)型，采用手術(shù)加化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療，盡管如此，該型惡性程度較高，較早出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差；③三陰型乳腺癌內(nèi)分泌及靶向治療均無(wú)效，新的治療藥物尚在研發(fā)試驗(yàn)階段，目前依賴(lài)化療，且腫瘤侵襲性高且易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差。

綜上所述，乳腺癌分子分型決定了術(shù)后治療方案的選擇，是乳腺癌患者療效及預(yù)后分期評(píng)估的重要依據(jù)。因此，有意義對(duì)乳腺癌分子分型進(jìn)行深入研究，獲取術(shù)前盡早診斷乳腺癌分子分型的方法，為臨床精準(zhǔn)化治療提供依據(jù)。

3 不同影像學(xué)檢查特征與乳腺癌分子分型相關(guān)性

3.1 超聲成像

不同分子亞型乳腺癌超聲圖像的差異主要表現(xiàn)在腫塊大小、邊緣光滑度、回聲特點(diǎn)、有無(wú)鈣化以及血流、造影灌注特征方面。①有研究表明[6]，Luminal型乳腺癌患者的腫塊大小通常較小，小于三陰型和HER-2陽(yáng)性型，邊緣多不規(guī)則、血供不豐富。Liu等[7]報(bào)道與其他分型相比，邊緣毛刺征在Luminal A型患者中更常見(jiàn)，并且較多出現(xiàn)后方回聲衰減。超聲造影呈向心性增強(qiáng)，增強(qiáng)后邊界不清晰，Kraby等[8]研究表明Luminal型乳腺癌病灶中微血管的密度較低，因此超聲造影時(shí)常表現(xiàn)出低灌注狀態(tài)。②HER-2過(guò)表達(dá)型典型超聲表現(xiàn)為邊緣毛糙、內(nèi)部微鈣化、后方回聲增強(qiáng)，有研究表明[9]其邊緣毛刺征甚至比Luminal型更為常見(jiàn)，并且由于HER-2基因與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)呈正相關(guān)，因而彩色多普勒超聲顯示其血流信號(hào)豐富（血流Alder分級(jí)以Ⅱ～Ⅲ級(jí)為主），超聲造影后表現(xiàn)為邊界欠清晰。此外，VEGF高表達(dá)形成新生血管的生長(zhǎng)速度由腫瘤周邊向中心遞減，所以中心區(qū)在超聲造影時(shí)易表現(xiàn)為低灌注或出現(xiàn)灌注缺損區(qū)，也可能與腫瘤生長(zhǎng)過(guò)快有關(guān)，這也與較大腫瘤更易出現(xiàn)灌注缺損相一致。③三陰型乳腺癌雖惡性程度高，但超聲表現(xiàn)多有明確的邊界，形狀較為規(guī)則，多為分葉或微分葉狀邊緣，少見(jiàn)鈣化，血供較少，有研究表明[10]三陰型乳腺癌腫塊內(nèi)部可有壞死區(qū)出現(xiàn)，因此后方回聲可見(jiàn)增強(qiáng)。超聲造影增強(qiáng)后邊界清晰，形態(tài)較規(guī)則，這是三陰型乳腺癌區(qū)別于其他亞型的特征性表現(xiàn)。

超聲是乳腺癌篩查的重要手段，不同分子亞型乳腺癌在超聲表現(xiàn)不盡相同，多項(xiàng)研究顯示部分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有特征重疊相似之處，還有待引入其他參數(shù)進(jìn)一步論證。

3.2 鉬靶成像

鉬靶成像是乳腺獨(dú)有的檢查方法。與超聲類(lèi)似，乳腺癌病灶在鉬靶成像中多邊界不清，典型者表現(xiàn)為邊緣“毛刺征”、伴有微小鈣化及簇狀微鈣化。既往有學(xué)者提取鉬靶圖像中的放射性特征，其分析結(jié)果顯示[13]：乳腺癌鉬靶成像特征與其分子分型存在相關(guān)性。

不同分子亞型乳腺癌的鉬靶表現(xiàn)中密度多很難看出明顯區(qū)別，其差異化體現(xiàn)在邊界、鈣化及結(jié)構(gòu)扭曲等方面。①Luminal A型乳腺癌鉬靶成像多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的高密度影，甚至邊緣毛刺征，這點(diǎn)與超聲一致；②Luminal B型與Luminal A型表現(xiàn)類(lèi)似，較難區(qū)分，并且早期往往只表現(xiàn)為腺體結(jié)構(gòu)的扭曲，其HER-2（+）者可出現(xiàn)簇狀鈣化[11]；③HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌鉬靶鈣化的檢出率高于其他亞型，并且多為短線狀、分枝狀或多態(tài)分布的微鈣化[11-12]；微鈣化并不一定是HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌，但可能性高于其他類(lèi)型[13]。④三陰型乳腺癌區(qū)別于其他亞型，多邊界清晰且體積較大，多形態(tài)不對(duì)稱(chēng)，多不伴特征性鈣化[14-15]，并且三陰型乳腺癌鉬靶的檢出率高于其他分型。

鉬靶對(duì)乳腺癌的微鈣化及腺體結(jié)構(gòu)的扭曲較為敏感，對(duì)于乳腺癌分子分型的研究也應(yīng)從此處著手，結(jié)合形態(tài)、邊界特點(diǎn)，以及聯(lián)合超聲兩種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查方式同時(shí)應(yīng)用更有助于提高乳腺癌分子分型診斷的準(zhǔn)確性。

3.3 MRI成像

MRI對(duì)乳腺癌檢測(cè)的靈敏度較高，不同亞型乳腺癌MRI表現(xiàn)鑒別要點(diǎn)為腫塊的大小、形態(tài)、邊緣或內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)、表觀彌散系數(shù)（ADC值）、反映新生血管情況的參數(shù)[微血管密度（MVD）計(jì)數(shù)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平]，以及反映微血管灌注情況的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像定量參數(shù)[容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞間隙容積比（Ve）]。①Luminal型乳腺癌MRI多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)、邊緣毛糙、磁共振增強(qiáng)圖像易顯示為不均勻強(qiáng)化為主[16]；周曉軍等的研究表明[17]Luminal型的ADC值、Ktrans值、Kep值較低，MVD、VEGF水平均明顯低于其他亞型。②HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌磁共振增強(qiáng)圖像表現(xiàn)多為形態(tài)及邊緣不規(guī)則、多灶性腫塊，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振時(shí)出現(xiàn)線性或段樣不均勻強(qiáng)化[18-19]，MVD、VEGF水平均高于Luminal型但明顯低于三陰型，且MVD水平與Ktrans值呈正相關(guān)[16]。③ 多項(xiàng)研究顯示[19-20]三陰型乳腺癌更易表現(xiàn)為單發(fā)的圓形或橢圓形規(guī)則腫塊、直徑往往大于2 cm、磁共振增強(qiáng)圖像邊緣強(qiáng)化明顯，常表現(xiàn)為T(mén)2加權(quán)像高信號(hào)，而VEGF及MVD水平均高于其他亞型、ADC值及Ve值均低于其他亞型。

通過(guò)對(duì)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振參數(shù)進(jìn)行分析比較，對(duì)乳腺癌血流灌注情況作出評(píng)價(jià)，運(yùn)用于乳腺癌分子分型的診斷，該方法在國(guó)內(nèi)剛剛開(kāi)始實(shí)行，并且尚需結(jié)合其他影像學(xué)信息共同實(shí)現(xiàn)。

3.4 代謝成像

乳腺癌代謝成像是監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞代謝異常的分子影像學(xué)檢查方法，目前，臨床常采用18F-FDG PET/CT顯像技術(shù)，測(cè)定18F-FDG PET/CT顯像原發(fā)灶最大標(biāo)準(zhǔn)化吸收值（maximum standardizeduptake value，SUVmax）對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行定性和半定量評(píng)估，大量研究[21-25]證實(shí)代謝參數(shù)SUVmax與乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)存在不同程度相關(guān)性。Basu等[26]研究了三陰型乳腺癌兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的SUVmax，他們發(fā)現(xiàn)，三陰型乳腺癌原發(fā)灶的SUVmax值較其他亞型高，更具生物侵襲性的腫瘤中具有更大的SUV值。除外三陰型，HER-2（+）乳腺癌顯示出明顯更高的SUV值，SUVmax可能與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)。更有研究表明[27]，Luminal A型的SUVmax在各亞型中最低，SUVmax是鑒別Luminal A型乳腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，F(xiàn)DG PET/CT表現(xiàn)可能有助于鑒別Luminal A型與非Luminal A型乳腺癌。另外，也有關(guān)于其他代謝參數(shù)的研究，例如Chen等[24]發(fā)現(xiàn)糖酵解總量（TLG）在各分型中存在差異，而腫瘤代謝體積（MTV）無(wú)明顯差異。

常規(guī)的乳腺癌影像學(xué)檢查方法包括超聲、乳腺X射線攝影、乳腺M(fèi)RI，但難以評(píng)判治療后改變和腫瘤復(fù)發(fā)；近年來(lái)，超聲、MRI通過(guò)組織多普勒成像、灌注加權(quán)成像等方面的研究，以及研發(fā)新型具有組織、分子特異性的造影劑等方式逐漸向功能性和分子診斷水平深入，但目前在分子影像學(xué)領(lǐng)域，18F-FDG PET/CT無(wú)疑是最成熟的技術(shù)。國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)的不少研究，但各研究作者間尚存在爭(zhēng)議，期待更多學(xué)者進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.5 熱層析成像

熱層析成像是我國(guó)帶頭研發(fā)的一種功能影像學(xué)檢查技術(shù)，不同于以往對(duì)病灶結(jié)構(gòu)影像學(xué)改變的觀察，是擬合體內(nèi)溫度在體表的熱分布圖從而了解腫瘤的代謝情況。機(jī)體發(fā)生病變時(shí)其代謝改變應(yīng)是先于結(jié)構(gòu)改變的，所以熱層析成像可用于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。通過(guò)熱層析成像儀提取病灶不同深度的熱強(qiáng)度信息，在經(jīng)典的Pennes生物傳熱方程基礎(chǔ)上建立生物傳熱模型，得到熱強(qiáng)度隨深度變化的曲線即熱層析曲線，惡性病變對(duì)應(yīng)曲線角度高于正常乳腺和乳腺良性病變[28]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究表明[29]，Lumian A型曲線角度約30°，HER-2過(guò)度表達(dá)型和三陰型曲線角度約30°～45°，基本與其相應(yīng)分型的侵襲強(qiáng)弱相一致。據(jù)此目前熱層析曲線大概可以為乳腺癌各個(gè)分子亞型的鑒別提供一些依據(jù)。

熱層析技術(shù)能檢測(cè)出機(jī)體因生理或病理情況導(dǎo)致的約0.05℃的微小溫度變化，目前尚處于大數(shù)據(jù)摸索階段，但其能無(wú)接觸、無(wú)創(chuàng)傷輻射、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)探測(cè)乳腺癌細(xì)胞在生物體內(nèi)的生長(zhǎng)趨勢(shì)及其特征，能比超聲能更早發(fā)現(xiàn)更小的乳腺癌病變，仍能為乳腺癌的臨床個(gè)體化診療提供依據(jù)，因而具有良好的研究前景。

4 結(jié)語(yǔ)

不同乳腺癌患者自身ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)不同，影像學(xué)表現(xiàn)也不盡相同，臨床診療途徑及預(yù)后轉(zhuǎn)歸差異明顯。近年來(lái)也不斷有關(guān)于乳腺癌分子分型的影像學(xué)特征的新的研究成果出現(xiàn)，通過(guò)各種模式分析研究乳腺癌分子分型與超聲、鉬靶、MRI及代謝成像、熱層析成像的相關(guān)性，以期待達(dá)到早期、無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的目的，從而指導(dǎo)臨床盡早實(shí)施精準(zhǔn)化治療，改善乳腺癌患者預(yù)后。但目前一系列相關(guān)研究仍不完善，未來(lái)還面臨諸多挑戰(zhàn)。