基于中醫(yī)精氣理論探討細胞自噬與精化氣的關(guān)聯(lián)性

代倩蘭 劉紹能

精氣理論是中醫(yī)學重要的基礎(chǔ)理論和思維方法，是研究人體內(nèi)精與氣的內(nèi)涵、來源、分布、功能之間的相互關(guān)系以及與臟腑經(jīng)絡(luò)關(guān)系的系統(tǒng)理論[1]。精能化氣，氣化功能維持著生命的正常進程，并且調(diào)控著疾病的發(fā)生發(fā)展。自噬是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程[2-3]，對生物體的生長發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用。近年來自噬的機制及自噬在各種疾病中的作用研究也取得了一定的進展，但仍不明晰。精氣與自噬在人體的正常生命活動和疾病的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用。本文從細胞自噬與精化氣過程、氣化的新陳代謝功能、氣化主導(dǎo)的生長發(fā)育、氣的免疫防御功能、氣的信息傳遞功能、精氣陰陽雙向調(diào)節(jié)功能等幾個方面進行分析，論述細胞自噬與精化氣及氣化的功能聯(lián)系，拓展精氣理論在人體微觀世界的延伸內(nèi)容，豐富精氣理論的內(nèi)涵，為細胞自噬機制提供了有力的中醫(yī)理論依據(jù)。

1 精化氣維系人體的生命進程

在中國古代哲學思想中，精氣學說是研究精氣的內(nèi)涵及其運動規(guī)律，并用以闡釋宇宙萬物的構(gòu)成本原及其發(fā)展變化的一種思想[1]，是先賢認識宇宙自然、生命現(xiàn)象、醫(yī)學問題的自然觀和方法論[4]。有學者提出精氣與現(xiàn)代自然科學的某些理論相暗合。如將中國哲學的“氣論”與現(xiàn)代物理學的“場論”加以比較，認為“氣”即“場”[5]，“無形”之精氣類似于電場等非粒子性或連續(xù)性物質(zhì)，“有形”之精氣類似于粒子性或非連續(xù)性物質(zhì)[4]等。在中醫(yī)學中，精是稟受于父母的生命物質(zhì)與后天水谷精微相融合形成的一種精華物質(zhì)，是生命的本原[1]。如《素問·金匱真言論篇》言：“夫精者，身之本也?！睔馐侨梭w內(nèi)活力很強、運行不息的極精微物質(zhì)，可調(diào)控新陳代謝，維系生命進程。精和氣是構(gòu)成人體、維持生命活動的最基本物質(zhì)。精主要指物質(zhì)，氣主要言功能。精能化氣，氣化功能維持著生命的正常進程，并且調(diào)控著疾病的發(fā)生發(fā)展。人體之精充盈則化氣充足，生命活動旺盛，機體健康，反之則疾病產(chǎn)生。精氣雖是極細微物質(zhì)，但是礙于古代科技發(fā)展的局限，對其認識仍停留在宏觀和表觀的層面。

2 細胞自噬與精化氣的關(guān)聯(lián)

2.1 細胞自噬是一種精化氣的過程

細胞自噬能夠?qū)崿F(xiàn)物質(zhì)的降解和重利用[6-7]。人體細胞需要適當?shù)淖允?，它能阻止有毒蛋白質(zhì)聚集物的形成、清除受損的細胞器，并為細胞和有機體提供生存所需的能量及底物[7]。精主要是指物質(zhì)，是言物質(zhì)而寓功能，氣主要指功能，是言功能而寓物質(zhì)[8]。自噬激活和降解代謝產(chǎn)物類似于中醫(yī)理論中精化氣的過程[9]。自噬將細胞內(nèi)受損的細胞器及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等[2,10]進行降解，形成更精微的物質(zhì)作為機體內(nèi)反應(yīng)的底物，或者產(chǎn)生能量，維持推動機體內(nèi)的各種反應(yīng)，從而實現(xiàn)各種功能；精化生氣，即精這種精華物質(zhì)轉(zhuǎn)化成活力很強且運行不息的氣，從而實現(xiàn)各種功能。兩者都是從有形之物轉(zhuǎn)化為無形之物，都是利用機體內(nèi)原有的精華物質(zhì)轉(zhuǎn)變成機體需要的能量，也都是基于物質(zhì)實現(xiàn)功能的過程。而且自噬本身的激發(fā)過程也需要能量，這與精化氣的過程需要氣來推動是相同的。所以細胞自噬是人體精化氣的一種，是精化氣的微觀體現(xiàn)。王寶玉[11]研究了精化氣與自噬的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)益氣活血方可通過減少自噬相關(guān)基因7(autophagy-related gene7，Atg7)的合成，抑制微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-I向微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II(microtubule-associated protein1light chain 3-II，LC3-II)轉(zhuǎn)化，從而減少自噬小體合成及其與溶酶體的結(jié)合，導(dǎo)致肝臟細胞能量供應(yīng)減少和自噬接頭蛋白p62(sequestosome-1，SQSTM1/P62)的累積，進而減少自噬性肝細胞死亡及由此導(dǎo)致的肝臟損傷，說明益氣活血方在一定程度上增加了正氣，減少了通過自噬過度消耗自身物質(zhì)完成的精化氣過程，從而減少肝臟損傷。

2.2 氣通過信息傳遞調(diào)控細胞自噬

生命活動的每個環(huán)節(jié)都充滿著信息的傳遞，細胞的信息傳遞是指信息被細胞感受并轉(zhuǎn)化為細胞信號，在細胞間和細胞內(nèi)傳遞[12]。激素、神經(jīng)遞質(zhì)、因子等作為信息的載體，相互聯(lián)系、調(diào)控形成高度有序、復(fù)雜完備的信號網(wǎng)絡(luò)[12-13]。自噬的過程主要是由信號通路所調(diào)控，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是自噬重要的信號通路，蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等可激活mTOR通路抑制自噬，而AMPK、自噬接頭蛋白p53抑制mTOR通路促進自噬[9]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smads通路、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor, Nrf2)/Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1-抗氧化應(yīng)答元件通路等亦與自噬有關(guān)。氣亦有信息傳遞的功能，人體內(nèi)部各個臟腑組織器官都是相對獨立的，但是氣充斥之中，成為它們之間相互聯(lián)系的中介，氣的運動是人體信息傳遞的功能概括。氣可以通過對信息傳遞的調(diào)節(jié)從而影響自噬的過程[12]。此外，自噬本身也是一個負反饋的過程，有調(diào)控信息傳遞的功能，如研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞自噬可以通過減少細胞外囊泡的釋放從而減輕肝纖維化，而細胞外囊泡是由受損肝細胞和肝竇內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的、可誘導(dǎo)肝星狀細胞的活化和遷移的信號，所以細胞自噬可以調(diào)控細胞外囊泡，達到信號傳遞的作用[14]。王瑩等[15]研究發(fā)現(xiàn)LC3-Ⅱ可介導(dǎo)自噬底物p62蛋白消耗，繼而抑制Nrf2抗氧化應(yīng)激通路，起到對信息傳遞的調(diào)控作用。

3 細胞自噬是精化氣功能的重要體現(xiàn)

3.1 細胞自噬的新陳代謝是氣化的一種形式

自噬是一種程序化的細胞內(nèi)降解，能處理損傷的細胞器、錯誤折疊的蛋白等以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；能消耗自身成分產(chǎn)生脂肪酸、氨基酸等為細胞提供能量；也能夠清除入侵的微生物，保護細胞，是一種新陳代謝的過程。氣機是指氣的運動，其升降出入對于人體的生命活動十分重要；氣化是氣的運動產(chǎn)生的變化，指由氣機而引起的精氣血等物質(zhì)新陳代謝的過程[1]，如《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》言：“味歸形，形歸氣；氣歸精，精歸化；精食氣，形食味；化生精，氣生形?！睔饣男玛惔x是指機體不斷地進行自我更新、推陳出新的物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化過程，與現(xiàn)代生物學所論述的“新陳代謝”的意義相一致。所以細胞自噬產(chǎn)生的新陳代謝是氣機主導(dǎo)的氣化的一種形式。

3.2 細胞自噬主導(dǎo)的分化是氣化對人體發(fā)育作用的重要表現(xiàn)

從人體水平講，自噬對生物體的生長發(fā)育起重要作用，自噬可以通過特異的降解某些蛋白活細胞因子來改變細胞的組成，決定細胞分化、發(fā)育的方向[16]。而氣化是生命最基本的特征之一，主導(dǎo)生、長、壯、老、已生命進程的發(fā)展變化，維系生命過程的有序發(fā)展。花芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，細胞自噬水平隨著年齡的增長而下降，正常的老年大腦中，自噬相關(guān)基因5(autophagy-related gene5，Atg5)、Atg7、自噬相關(guān)基因Beclin1表達均下降，說明自噬活性與衰老密切相關(guān)?！叭四昀隙珰饨摺保瑲饣δ芤搽S著年齡逐漸變化。生命初期，氣化活躍，機體代謝生機蓬勃；鼎盛時期，氣化主導(dǎo)形體和機能達到頂峰；老年時期，氣化逐漸衰退，形體衰弱。自噬功能主導(dǎo)的細胞成分變化以及細胞分化是氣化功能對人體生長發(fā)育的作用的重要表現(xiàn)。

3.3 細胞自噬是氣防御功能的微觀表現(xiàn)

自噬是一種應(yīng)激調(diào)控和防御機制，在細胞遇到入侵微生物、氧化應(yīng)激等情況時被激活，通過清除有毒物質(zhì)、提供能量等方式來保護細胞。并且自噬可以接受免疫因子和免疫信號的調(diào)控，參與疾病的防御。氣有防御和抵抗外邪的功能，邪氣侵入人體，機體正氣奮起抵抗，抗御邪氣、驅(qū)邪外出。氣的防御功能決定疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，類似于人體的免疫防御功能[18]。自噬的免疫防御功能是氣的抵御外邪、驅(qū)邪外出的一種微觀表現(xiàn)，兩者關(guān)系密切[19]。張卉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時免疫細胞出現(xiàn)明顯的自噬活化現(xiàn)象，其活化程度與膿毒癥預(yù)后密切相關(guān)，自噬過程的動態(tài)變化參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Mridha AR等[21]和Ilyas G等[22]等研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞自噬可通過抑制炎癥小體的激活，從而抑制分泌促炎和纖維化細胞因子的分泌，起到對肝纖維化的抑制作用。

4 細胞自噬動態(tài)平衡是精氣陰陽調(diào)和的體現(xiàn)

細胞自噬是一個陰陽平衡的狀態(tài)，自噬激活是陰向陽的轉(zhuǎn)化。細胞在正常生長條件下可進行基礎(chǔ)水平的自噬，當細胞饑餓、缺氧或者有微生物入侵等發(fā)生時，破壞了自噬平衡，自噬激活，受損的細胞器、入侵微生物及錯誤折疊蛋白被降解，轉(zhuǎn)化為維持正常生命活動所需的能量物質(zhì)，當損害嚴重，超過自身的調(diào)節(jié)能力，則會產(chǎn)生損害。精與氣相對而言，精有形，主靜而屬陰；氣無形，由精化生，主動而屬陽[1]，精化氣過程為陰向陽的轉(zhuǎn)化，機體內(nèi)也存在基礎(chǔ)水平的轉(zhuǎn)化，當機體受到外邪侵襲時，正氣受損，精向氣的轉(zhuǎn)化會增加，當超過了自身調(diào)和能力，則會正氣受損，產(chǎn)生疾病。自噬激活是精化氣、陰化陽的體現(xiàn)，其轉(zhuǎn)化需保持陰陽的平衡狀態(tài)才能維持細胞的正常功能，當陰陽失衡，超過了自身調(diào)節(jié)的能力，就會產(chǎn)生疾病，促進陰陽調(diào)和，保持微環(huán)境的動態(tài)平衡才能減少疾病的發(fā)生[23]，所謂“陰平陽秘，精神乃治”。

細胞自噬對疾病發(fā)生發(fā)展的影響是雙向的。從微觀角度講，自噬過度活躍或者功能低下，都能引起自噬應(yīng)激引發(fā)疾病。自噬過度活躍則容易導(dǎo)致細胞自噬性死亡，會引起相應(yīng)的功能喪失，如在神經(jīng)系統(tǒng)中自噬的過度激活導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失等癥狀[24]；自噬被抑制則會導(dǎo)致受損的細胞器、有毒蛋白、入侵微生物等不能被及時清除，亦會損傷細胞，如受損的線粒體和過氧化物酶體未及時降解清除，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定而容易產(chǎn)生腫瘤[25]。從宏觀角度講，自噬對很多疾病既有促進作用又有抑制作用。如在肝纖維化過程中，肝星狀細胞的自噬尤其是脂噬可以為肝星狀細胞活化供能，促進肝纖維化的產(chǎn)生；而在肝實質(zhì)細胞中，自噬主要作為一種細胞保護機制，可以降低細胞發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷的可能性[25]，保持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、抑制肝細胞凋亡，從而抑制肝纖維化[26]。自噬對疾病這種雙向調(diào)節(jié)的作用是陰陽二氣功能的體現(xiàn)，陽氣具有促進功能，陰氣具有抑制功能，陰陽二氣兩者必須保持相對平衡的狀態(tài)才能夠維持人體正常的生命活動，其中一方過于亢盛或過于虛弱皆會影響人體正常的生理機能從而引發(fā)疾病，所謂“陰勝則陽病，陽勝則陰病”。

5 結(jié)語

隨著科學的發(fā)展，人們對于宇宙和人體都有了更系統(tǒng)科學和細致具象的認識。精氣理論與現(xiàn)代科學學說形成時間跨越千年之久，但其中蘊含著很多相通之處。有很多學者將精氣理論的內(nèi)涵與“量子力學”“磁場”等類比以更好的認識探索物質(zhì)世界。類比思維亦是中醫(yī)學常用的思維方式，即“取象比類”，能夠啟發(fā)思路、提供線索、觸類旁通。自噬是人體內(nèi)的微觀世界，隨著現(xiàn)代生物科技的發(fā)展，我們已經(jīng)可以借助顯微鏡等看見古人看不到的微觀世界，了解到自噬所發(fā)生的過程及作用，但是自噬的功能和對疾病的作用又是十分復(fù)雜的，現(xiàn)代研究仍然未完全清楚。甚至對于同一疾病的過程研究者們出現(xiàn)不同結(jié)果的報導(dǎo)。如在肝纖維化中，有學者研究發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因Atg5或Atg7在肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSCs)特異性缺失的小鼠不容易被四氯化碳誘導(dǎo)致肝纖維化[27]，可以看出HSCs的活化一定程度上依賴自噬，自噬可以促進肝纖維化產(chǎn)生，亦有研究發(fā)現(xiàn)千層紙素A能夠促進肝纖維化小鼠肝臟HSCs自噬水平從而抑制肝纖維化[28]。

精是生命的本原，氣是生命的維系，精能化氣，從而實現(xiàn)物質(zhì)到功能的轉(zhuǎn)變。自噬能夠清除受損的細胞器、入侵的微生物等，并進行回收利用提供能量，完成物質(zhì)到能量的轉(zhuǎn)換。自噬發(fā)生與精化氣陰陽轉(zhuǎn)化的過程相似，自噬的新陳代謝功能、參與生長分化功能、防御疾病功能、傳遞信息功能及雙向調(diào)節(jié)功能等都與氣化的功能十分相似且密切相關(guān)。把精氣理論類比運用到自噬中，一方面，是對中醫(yī)理論在微觀世界的延伸，更加豐富和完善了精氣理論的科學內(nèi)涵；另一方面，也為細胞自噬機制提供了有力的中醫(yī)理論依據(jù)；再者也能跳出現(xiàn)代實驗研究過度聚焦一個點的弊端，從整體思維和陰陽平衡的角度看待自噬復(fù)雜的多種功能，為現(xiàn)代科學研究提供更深入的認識和廣闊的思路。