詮釋腫瘤“虛—寒—毒—閉—衰”五期演變中“寒”的因機證治

許博文 張瀟瀟 李杰 韓欣璞 朱瀟雨

中醫(yī)藥參與的綜合治療是我國腫瘤防治重要策略,“虛—寒—毒—閉—衰”五期演變理論體系[1]是本團隊對當前中醫(yī)腫瘤病機學說[2]的深化與創(chuàng)新,認為氣虛不固是發(fā)病之本、陽虛寒凝是進展之因、癌毒壅盛是轉折之核、邪聚毒閉是漸壞之征、正氣衰敗是終末之根。該體系強調陽虛寒凝在腫瘤演化中的普遍存在及其關鍵屬性[3],重視扶陽消陰法的臨證應用地位[4]。

處方分析發(fā)現(xiàn)[5]醫(yī)家用藥不離清熱解毒,對改善邪熱證候與抑制腫瘤增殖有一定裨益。但若長期應用苦寒清解,腫瘤反而膠滯難解[6],雖直折腫瘤之邪陽,更損生理之正陽,陽化氣功能愈加不足,反增瘤體之陰。此即寒毒深伏隱現(xiàn)為根,熱毒浮表亢旺為結。

因“寒”致瘤由來已久,《內經》中明確記載“寒乃生積”及腸覃、石瘕等寒積病候。臨床調查[7]發(fā)現(xiàn),出生天干在丙年(水運太過)與辛年(水運不及)等屬“寒”者,罹患胃癌風險增高1.109與1.091倍。《王旭高醫(yī)案》也提及“積聚之證,大抵寒多熱少,虛多實少”。受《金匱要略》寒邪中人啟發(fā),結合當前治療中存在的重寒涼輕溫熱片面認知[8],發(fā)散五期演變中“寒”的內涵與外延,著重闡釋“寒”與腫瘤發(fā)生發(fā)展關系、推論“外寒致瘤”演化、探索散寒溫陽分治。本文將結合現(xiàn)代醫(yī)學研究進展,辨明“寒”作為腫瘤核心病機,闡明外寒與內寒交織在腫瘤發(fā)生、進展、轉移及復發(fā)中的演變規(guī)律,并從寒立法,分源論治。

1 司外揣內、以方測證辨明腫瘤寒性病機

遵照九體醫(yī)學的流行病學調查發(fā)現(xiàn),陽虛質與氣虛質等寒性體質在腫瘤早期[9]、進展期[10]、術后[11]及化療后[12]占主位,且在癌前病變[13]、復發(fā)[14]、轉移[15]等關鍵環(huán)節(jié)占首位,還多出現(xiàn)在治療相關毒副反應如化療后骨髓抑制[16],均突出“寒”在腫瘤內機演化中的重要地位。團隊前期研究[17]也發(fā)現(xiàn):42.9%氣虛質、30.3%陽虛質胃癌術后患者易復發(fā)轉移,臨證同樣觀察到腫瘤患者常伴畏寒、四肢逆冷、脘腹涼脹、倦怠乏力等癥,在治療化療后周圍神經病變時亦強調“通陽消陰”的必要[18]。說明“寒”在腫瘤多個階段占主導地位,并顯著影響疾病轉歸與預后。

臨床醫(yī)家從寒論治腫瘤也取得良好療效,并強調宜早扶養(yǎng)陽氣[19]。劉嘉湘教授[20]以益氣溫陽法辨治晚期肺癌,較單純化療可提高中位總生存時間152天與客觀緩解率;溫陽法也能提高晚期胃癌疾病控制率和生活質量[21],降低消化道不良反應、骨髓抑制等發(fā)生率,對胃癌前病變的病理組織學亦有改善作用[22]。同樣在卵巢癌、肝癌中[23-24],溫陽法可提高化療有效率和1、2、3年生存率,提高免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、IgG、IgM等免疫因子水平與降低腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、C反應蛋白和白細胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)等炎癥因子水平,還可減少血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以抑制侵襲轉移[25]。另一項溫陽清熱化痰方及拆方研究[26]發(fā)現(xiàn),溫陽方阻斷細胞S期抑制垂體瘤生長的作用優(yōu)于清熱方。以效測方、以方測理,溫陽法的辨治療效進一步確證腫瘤以“寒”為主的病機核心。

2 內外寒合是腫瘤發(fā)病關鍵病理因素

中醫(yī)發(fā)病學認為“陽氣不足”與“陰邪內聚”均是生瘤之本,陰邪以寒為重[27]。元陽虧虛,溫煦失常,虛寒內生;陽虛不得衛(wèi)外,同氣相求,易受外寒侵襲。外寒損及真陽,致氣機凝滯,諸邪雜生,聚而成積。內外寒合,陽化氣不足而陰成形太過,促使腫瘤形成[28],故《內經》曰“積之所生,得寒乃生,厥乃成積也”。

2.1 氣損及陽生內寒,促成免疫抑制微環(huán)境

“壯人無積,虛人則有之”,比較正虛亞類(氣、血、陰、陽),發(fā)現(xiàn)在癌前階段陰陽虛損不顯,以氣虛為主[29]。先天稟賦不足,氣虛加重則損及陽氣,臟腑失卻溫煦,寒自內生,凝滯氣機,血液津液運行艱澀,痰瘀濕濁聚生,以促癌瘤,故《諸病源候論》載“積聚者,由寒氣在內所生也”?，F(xiàn)代醫(yī)學也發(fā)現(xiàn)氣、陽虛導致的免疫功能紊亂是誘發(fā)腫瘤的重要基礎,形成以細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)降低及調節(jié)性T細胞增多為特征的免疫抑制微環(huán)境[30]。

2.2 形寒寒飲兩外感,聚痰成瘀化濁生腫瘤

《靈樞·邪氣臟腑病形》載:“形寒寒飲則傷肺,以其兩寒相感,中外皆傷,故氣逆而上行”,指出外寒分形寒與寒飲,感邪途徑雖有中外之異,但均因寒邪凝結,收引于經絡臟腑,終傷肺脾腎。肺不主氣且通調水道失司、脾胃氣機斡旋失職、腎主水液失能,導致水濕痰飲瘀血聚而生濁[31],久留成積。

2.2.1 形寒外感傷肺,變生水濕痰飲成積 形寒者,外感四時不正之邪,郁閉腠理毛竅,從外內傳于肺,包括各類具有致癌作用細菌、病毒等生物及物理化學因素[32]?！爸睾畟巍?既論程度又論頻次,相傅之官受損,悲憂失志,氣機失調,氣滯水停形成痰飲,肺氣肅降失司,挾飲上逆而生濁致積,如《靈樞·百病始生》言“卒然外中于寒,若內傷于憂怒,則氣上逆……津液澀滲,著而不去,而積皆成矣”。實驗研究[32-33]證實形寒促進IgG,分泌型IgA、TNF-α等炎癥因子和黏蛋白5ac表達及影響氣道D-葡萄糖醛內酯分泌,使機體免疫防御下降,損傷衛(wèi)外功能,誘發(fā)持續(xù)性肺組織損傷與炎細胞浸潤,并下調肺組織水通道蛋白-1(aquaporin-1,AQP-1)、AQP-4表達,加重肺泡和間質水腫與氣道炎癥,影響肺通調水道之職,水液代謝障礙而停聚成痰,促進炎癌轉化。

2.2.2 寒飲中傷脾腎,變生水濕瘀血成積 寒飲者,過食生冷或久服寒涼,必損中焦陽氣,脾陽衰憊,下盜腎火,次以傷腎,飲食難消、水液代謝失衡、氣血運行紊亂,水濕瘀阻[34],膠結難化成濁,變生癥瘕積聚,即“癥瘕病者,皆由久寒積冷,飲食不消所致也”?！鹅`樞·百病始生》另載“寒氣上入于腸胃,入于腸胃則脹,脹則腸外汁沫迫聚不得散,日以成積”,指出寒飲直入腸胃,凝滯精氣血津液,瘀痼腸絡,絡損血溢,水濕瘀血聚而成積。研究[32,35]發(fā)現(xiàn),寒飲損傷小鼠腸黏膜結構,下調AQP-4表達,加重上皮細胞腫脹伴見腸黏膜下層炎細胞浸潤;并降低IL-4、IL-10水平、而增高IL-6、干擾素γ(Interferon γ,IFN-γ)水平;提高小鼠全血低切黏度、血液黏稠度和纖維蛋白原含量,使全身血流阻力增大,流速減慢,促微循環(huán)障礙和血栓形成。上述病理生理學改變,與腫瘤患者慢性炎癥、免疫抑制與血液高凝狀態(tài)一致。

研究證實[36]形寒寒飲通過肺腸軸影響腫瘤發(fā)生與進展,經冰水灌胃與泡浴誘導的寒證大腸癌大鼠模型與正?；驘嶙C組相比,其腸道膠原密度明顯增加,造成的異常堆積使組織易于惡性轉化并增加患癌風險與惡性程度[37],且賴氨酰氧化樣酶2過表達,促進纖維化重塑,加速侵襲與惡性進展,預后不佳[38]。

以上說明氣虛所生之內寒與形寒飲冷之外寒是腫瘤發(fā)病的關鍵病理要素,顯著影響腫瘤微環(huán)境的病理生理狀態(tài)。

3 寒聚不散、陽虛陰凝是腫瘤進展轉變核心

腫瘤患者接受抗腫瘤治療,若陽氣不盛、陰寒不除,體內癌毒與內外合寒交織,將進一步耗傷元陽。陽虛寒凝變毒,瘤體之陰激增,治療耐藥而迅速進展;陽虛無以攝納,寒毒結聚,挾風而散,流竄他處而致轉移[39];即便術后瘤體被損,仍藏伏毒于內,寒聚而后復發(fā);陽損及陰,陰寒更甚,病程進入終末。

3.1 陽虛寒凝變毒而促進展

“陽虛—寒凝—陽虛”惡性循環(huán),陽虛化氣失司,陰以成形,混雜日久成濁,聚而變毒。癌毒損正且兼夾他邪[40],陰寒結聚,釀生寒毒。進一步戧伐元陽,加劇陽消陰長,腫瘤瘤體之陰急劇增大,寒凝閉塞,不利陽氣流通,陰寒蘊久或陽郁不疏而化熱,變生邪熱,腫瘤進展迅速,故景岳云“積以寒留,留久則寒多為熱”,此或為當前醫(yī)家重用清熱解毒原因之一。

對于經多程化療出現(xiàn)耐藥而疾病進展者,因化療水液清冷,屬“寒飲”范疇,經血脈注入,同氣相求,直中三陰,寒凝之性更重[41],雖折傷邪陽,亦使寒邪蟄伏于內,積蓄成毒,導致藥物失去作用,形成“陽虛—癌毒增殖大于化療殺滅/化療藥毒不能收斂—腫瘤進展與耐藥”演變規(guī)律[42]。

3.2 毒竄寒聚挾風而致轉移復發(fā)

瘤體之邪陽至極則生內風,因風邪“善行而數(shù)變”,加之陽虛不能固攝,導致寒毒淫溢流竄,于虛極寒盛之處停留,促陰成形,寒毒再聚而復發(fā)轉移[43]。患者術中損正耗氣,盡管癌毒被削,恐遺留寒毒內伏,難以清除,日久耗損元陽,侵蝕陰精,暗自蓄生,待機體陽氣溫化失宜,突起而致復發(fā)[44]。研究[45]發(fā)現(xiàn)寒凝降低小鼠CTL毒性,誘導上皮間質轉化,并致血液高凝、高聚和VEGF高表達狀態(tài),促進正常細胞惡性轉化、侵襲與轉移[46]。

因虛致實、因實致虛,寒聚不散、陽虛陰凝,貫穿腫瘤病程始終,且為腫瘤進展、轉移與復發(fā)的病機核心。

4 溫內寒、散外寒,分源論治

王洪緒云“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒即是寒,解寒而毒自解,清火而毒愈凝”,多數(shù)醫(yī)家未認識到腫瘤乃寒毒,實則宜溫不宜清[47]。氣寒則凝,氣溫則行,當從辛溫散補實現(xiàn)調陽散寒、消積散瘤,并據邪寒來源分而論治。

4.1 內寒當溫補,脾腎共養(yǎng)改善免疫微環(huán)境

本元陽不足或寒飲為患,從脾傷至腎損,氣陽虧損,治當溫補脾腎以調陽,溫以扶陽、補以助精,脾腎共養(yǎng),血氣宣通,引陽氣由里達表,通行周身,寒凝得解,毒亦隨消。團隊臨證多予黃芪、黨參、補骨脂、淫羊藿、巴戟天等,成方多用陽和湯,并創(chuàng)制益氣溫陽解毒方,結果示78例胃癌術后患者2年復發(fā)轉移率18.60%,相比同期降低約25%[48]。

既往研究[49]發(fā)現(xiàn)溫陽法可改善腫瘤免疫抑制,縮小瘤體及減輕化療后骨髓抑制,隨機對照試驗[50]也證實,陽和湯能提高化療有效率并降低重度骨髓抑制率發(fā)生率。蔣士卿教授[51]也提出以扶陽補土法予陽和湯合四君子湯辨治各型腫瘤,有效提高免疫功能及延緩腫瘤進展。

此外,以陽和湯為代表的溫補脾腎類方藥能上調IFN-γ、白細胞分化抗原3+(Cluster of Differentiation 3+,CD3+)CD4+T淋巴細胞表達,激活信號轉導與轉錄激活因子 1,增強免疫應答,并下調VEGF、前列腺素E2、IL-6、TGF-β等細胞因子以抑制骨髓來源抑制性細胞生成與激活,逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境[52]。另有研究[53]發(fā)現(xiàn)補益脾腎方可增強化療對H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤作用,提高脾指數(shù)、自然殺傷細胞與T淋巴細胞活性和CD4/CD8比值,重塑免疫功能。而溫補脾腎、祛寒散飲之加味腎著湯,有效改善IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、IFN-γ等免疫因子表達紊亂,抑制炎性反應,提高AQP-4并降低蛋白酶激活受體2、p38絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等蛋白表達,以抑制Toll樣受體4/NF-κB信號通路[17],從而改善免疫微環(huán)境。現(xiàn)代藥理學[54]也證實溫陽法可改善腫瘤局部組織缺血、缺氧及酸性微環(huán)境,影響腫瘤細胞增殖、黏附、遷移及侵襲,以誘導凋亡和抑制轉移。

4.2 外寒當辛溫,散而通肺增強抗腫瘤活性

“積初為寒,宜辛溫消導”,形寒為患,侵及肺體,寒毒凝結肺絡,血氣瘀滯不行,氣陽郁閉。治以辛溫宣散以調陽,大熱通絡、散寒解凝,使肺陽得布、經絡得通、血脈得運,方不致迫聚化痰留瘀成積。本團隊遵張仲景法,視病位深淺,以辛散分而論之。如寒淫侵及皮毛,肺衛(wèi)郁閉,當溫陽通陽,予桂枝湯、二仙湯等;寒邪入里,郁及肌肉筋骨,當溫分肉,如建中湯類;寒毒更深,壅滯肺體肺絡,宜溫肺散寒、通絡化毒,如參蘇溫肺飲、麻黃附子細辛湯等。

洪廣祥國醫(yī)大師論及“治肺不遠溫”[55],從辛溫立法,有防濁邪暗生之功。王中奇教授[56]從調陽散寒出發(fā),采用溫散宣通辨治肺癌,可縮小瘤體,而黎月恒教授[57]善用溫陽散寒法,兼顧不同病程證候選方用藥,尤能改善畏寒、乏力、麻木、疼痛等癥狀。

臨床研究[58]發(fā)現(xiàn),辛溫法明顯提高化療有效率、預防骨髓抑制與胃腸道反應及改善生活質量,并緩解寒凝瘀滯所致癌痛[59]。另有研究[60]發(fā)現(xiàn)辛溫解表藥能調控交感神經與副交感神經平衡,調節(jié)人乳腺癌SKBR3細胞內環(huán)磷酸腺苷水平,阻滯于G0/G1期,抑制腫瘤增殖與誘導凋亡。再如辛溫代表藥附子經多通路抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移,并誘導凋亡以實現(xiàn)抑瘤[61]。藥理學研究[62]還表明,辛溫類中藥可增強細胞免疫功能、調節(jié)抑癌基因表達、介導Ras通路及阻斷腫瘤細胞分化,發(fā)揮抗腫瘤作用。

味辛有升、散、通、潤、化之性,舒暢全身氣機,陽氣貴在流通,促脾胃運化痰濕瘀濁毒,并因勢利導,使寒毒從表而發(fā)或由內而消。辛味藥升脾陽、助腎陽、化濁陰,辛溫宣散通絡,助陽氣消散隱伏寒毒,是已病防變、瘥后防復關鍵,故應從辛溫辨治腫瘤[63]。

5 結語

陽虛失化,再受兩寒相感,內寒凝澀不行,外寒閉塞不通,陽虛而陰盛,陰寒結聚。痰飲水濕瘀血等病理產物漸生濁毒,其性凝閉屬陰,復損陽氣,內寒愈重,衛(wèi)陽升達愈難,外寒易襲。內外寒合、寒聚不散、陽虛陰凝,均強調“寒”在腫瘤發(fā)病轉歸中意義;“法隨證立”,當重視從溫補與辛散調陽散寒,以豐富診療策略,助力臨床療效提高,促進腫瘤中醫(yī)理論體系構建與完善。同時,未來需開展痰飲瘀血等病理產物與腫瘤機制的探索性研究,探究“寒積內生”與肺脾腎陽相關性,對發(fā)展、完善中醫(yī)陽氣理論具有重要意義。